编者按：复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）预后极差，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前最有可能治愈的手段。然而，目前缺乏一个整合遗传学与临床特征、专门针对接受allo-HSCT的R/R AML患者的预后模型。近期，Cancer Letters发表由国内研究者牵头、全国12家中心参与的一项研究，开发并验证了GAMMA预后模型，用于接受allo-HSCT的R/R AML患者的风险分层。该模型在推导队列、外部验证队列及前瞻性验证队列中均表现出良好的区分能力，可识别最可能从移植中获益的患者。本文特整理核心要点，以飨读者。

研究背景

AML是成人最常见的白血病类型，R/R AML患者预后极差。allo-HSCT仍是大多数R/R AML患者最有可能获得治愈的手段，但移植后复发患者预后极差，非复发死亡（NRM）仍是重要关切。ELN 2022遗传风险分类主要来源于强化化疗后的结局，在接受allo-HSCT的R/R AML患者中，遗传学异常的预后相关性仍需进一步研究。allo-HSCT有可能显著改善R/R AML患者的结局，并可能部分抵消某些遗传学异常的不良预后影响。因此，构建专门针对接受HSCT的R/R AML患者的遗传-临床综合风险分层系统，是一个未被满足的临床需求。

研究设计

本研究为多中心、回顾性+前瞻性验证研究。推导队列纳入2018–2023年北京大学人民医院接受allo-HSCT的301例R/R AML患者。外部验证队列纳入中国11家其他移植中心的297例患者。前瞻性验证队列纳入2025年北京大学人民医院的54例患者。

难治性疾病定义为两个疗程强化诱导后持续骨髓原始细胞≥5%或外周血出现原始细胞；复发性疾病定义为达到CR/CRi后骨髓原始细胞≥5%或外周血出现原始细胞。遗传学异常根据骨髓细胞遗传学和分子学分析确定，分子学分析采用NGS，细胞遗传学采用常规核型分析并辅以FISH。MRD采用多参数流式细胞术测定。

主要终点为allo-HSCT后的总生存期（OS）。其他终点包括无白血病生存期（LFS）、复发和NRM。采用单因素Cox回归筛选候选因素，将P<0.1的变量纳入多因素Cox回归模型。根据最终多因素模型构建预后模型，风险评分根据回归系数（β）赋值。采用时间依赖ROC曲线和AUC评估模型性能，内部验证采用1000次bootstrap重采样。采用校准曲线评估校准能力，决策曲线分析（DCA）评估净获益。采用SHAP分析增强模型可解释性，并与LASSO、Elastic Net等惩罚回归进行对比验证。

患者基线特征

推导队列301例患者的中位移植年龄为39岁（IQR 30–50岁）。移植前，209例（69.4%）患者达到CR/CRi，其中61例MRD阳性，148例MRD阴性；92例（30.6%）患者移植前为活动性疾病。大多数患者（197例，65.4%）移植前HCT-CI为0，接受单倍体供者移植（232例，77.1%），主要预处理方案为Bu/Cy方案（244例，81.1%）。供者中位年龄为40岁（IQR 28–53岁）。

根据ELN 2022推荐，诊断时79例（26.2%）、85例（28.2%）和137例（45.5%）患者分别被分类为预后良好、中等和不良风险。最常见的遗传学异常包括FLT3-ITD 66例（21.9%）、CEBPA突变60例（19.9%）、KMT2A重排（KMT2Ar）48例（15.9%）、NPM1突变42例（14.0%）、复杂核型53例（17.6%）、TP53突变38例（12.6%）。

移植后估计3年OS为60.7%（95% CI 55.4%–66.6%），3年LFS为54.7%（95% CI 49.3%–60.7%）。随访期间，134例（44.5%）患者死亡，复发是最常见的死亡原因（70/134，52.2%）。生存者中位随访时间为移植后3.49年（IQR 3.05–4.52年）。

遗传学异常的预后价值

在OS和LFS的多因素分析中，TP53突变（HR 2.24 [1.43–3.52]，P<0.001）、FLT3-ITD（HR 1.80 [1.23–2.64]，P=0.002）、KMT2Ar（HR 1.98 [1.33–2.95]，P<0.001）和复杂核型（HR 1.88 [1.31–3.01]，P=0.001）被确定为四个独立的不良遗传学预后因素。

在FLT3-ITD患者中，移植后FLT3i维持治疗未显著改变结局（OS：HR=0.86 [0.44–1.69]，P=0.7）。在TP53突变患者中，诊断时VAF≥50%者倾向于移植后结局更差，但未达到统计学显著性（HR 1.60，P=0.21）。上述四个独立不良遗传学异常的共存（n=41）产生加性不良效应，其中TP53突变合并复杂核型患者结局最差（3年OS 8.3%，P<0.001）。据此建立了简单的遗传学分层系统：无四个不良遗传学异常者为低遗传风险，具有其中之一者为高遗传风险，具有任何形式共存者为极高遗传风险。

图1.按遗传学异常分层的OS Kaplan-Meier曲线

临床特征的预后价值

移植前活动性疾病状态与较差的OS显著相关（相对于CR/CRi，HR 3.26 [2.18–4.89]，P<0.001）。在达到CR/CRi的患者中，移植前MRD阳性者OS短于MRD阴性者（HR 2.22 [1.39–3.56]，P<0.001）。纳入多因素分析的其他临床因素包括移植时年龄≥50岁（HR 1.93 [1.32–2.82]，P<0.001）和供者年龄≥60岁（HR 2.57 [1.50–4.40]，P<0.001），主要归因于更大的NRM。

图2.按模型因素分层的OS Kaplan-Meier曲线

GAMMA预后模型的建立与验证

最终模型纳入以下因素：遗传学分层系统（G）、结合形态学和MRD状态的移植前疾病状态（M&M）、移植时患者年龄和供者年龄（A&A）。患者被分为低危组（0分，n=60）、中低危组（1–2分，n=108）、中高危组（3–4分，n=96）和高危组（≥5分，n=37）。开发了网络风险计算器（https://hemoblood.cn/gamma/）。

推导组中低危、中低危、中高危和高危组的3年估计OS分别为93.2%、72.8%、47.8%和5.4%。推导队列1、2和3年AUC分别为0.770、0.796和0.800；内部验证AUC分别为0.768、0.795和0.799。外部验证队列1、2和3年AUC分别为0.676、0.729和0.786，低危、中低危、中高危和高危组的3年估计OS率分别为86.9%、70.9%、40.9%和8.0%。前瞻性验证队列的1年AUC达到0.79（95% CI 0.67–0.92）。

GAMMA模型在推导队列和外部验证队列中均优于ELN 2022风险分类和HCT-CI，3年ΔAUC分别为0.14/0.25（vs ELN 2022）和0.25/0.20（vs HCT-CI），IDI和NRI均显著增加（均P<0.001）。校准图表明估计死亡风险与实际死亡风险高度一致，DCA表明GAMMA在较宽阈值范围内始终提供更大的净获益。

根据GAMMA分层，低危、中低危、中高危和高危组的3年估计LFS率分别为82.9%、67.3%、41.5%和5.4%（P<0.001），3年RI率分别为13.6%、18.6%、32.7%和56.8%（P<0.001），3年NRM率分别为3.5%、14.1%、25.8%和37.8%（P<0.001）。遗传因素主要驱动移植后复发，患者和供者年龄 contribute to 移植后NRM，移植前疾病状态在复发和NRM中均表现出一定的分层能力。

讨论与局限性

本研究最值得关注的发现是，GAMMA模型整合了遗传与临床因素，在推导队列、外部验证队列和前瞻性验证队列中均表现出良好的风险分层性能。FLT3-ITD在移植后被确定为不良预后因素，尽管在ELN 2022中被分类为中等风险，提示某些遗传学异常的预后相关性可能具有背景依赖性。R/R AML患者中KMT2Ar比例（15.9%）远高于新诊断AML（约3%），表明KMT2Ar AML具有复发和/或原发难治的不良倾向，即使接受HSCT，其结局仍劣于不携带者。TP53突变AML预后极差，即使在R/R AML患者中，携带TP53突变患者的不良预后仍然显著。复杂核型与不良预后相关，TP53突变和复杂核型的共存产生加性不良效应。

CR通常被认为是AML患者移植前的理想疾病状态，MRD检测提供了低于形态学阈值的疾病负担信息。前瞻性验证队列显示挽救治疗方案发生转变，venetoclax使用增加（57.4% vs 推导队列的21.6%）。随着新型靶向治疗的不断采用，移植人群的特征将相应演变，风险分层将需要长期前瞻性验证。

本研究存在若干局限性：推导和外部验证队列为回顾性设计，存在选择偏倚和缺失数据；参与中心之间存在异质性；无法识别社会经济状况和生活方式等潜在预后因素；诊断NGS数据无法准确捕捉移植前疾病状态；前瞻性验证队列随访较短，高危亚组患者数量较少（n=6），需谨慎解释长期结局。这些局限性强调需要前瞻性、纵向研究，整合动态数据监测和更大队列，以实现更精确、实时的风险分层。

总结与启示

本研究开发并验证了一个整合临床因素和遗传学异常的综合预后模型（GAMMA），包括移植前疾病状态、患者和供者年龄、FLT3-ITD、TP53突变、KMT2Ar和复杂核型，用于接受allo-HSCT的R/R AML患者。GAMMA模型在推导队列、外部验证队列和前瞻性验证队列中均表现出良好的区分能力，可有效进行风险分层，有助于识别最可能从移植中获益的患者，并为移植后监测和联合治疗策略提供参考。

参考文献

Jin Y, An ZY, Zhao P, et al. GAMMA: A genetic-clinical prognostic model for risk stratification in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cancer Lett. 2026. doi:10.1016/j.canlet.2026.218883.