编者按：TP53异常B-ALL作为公认的最高危、最难治亚型，不仅对传统化疗高度耐药，在接受免疫治疗时还极易发生抗原逃逸与早期复发，临床治疗面临严峻挑战。在2026海峡两岸血液病学术会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀苏州大学附属第一医院唐晓文教授，系统阐释 TP53 异常 B-ALL 的肿瘤生物学特征及高危风险因素，深入解析基于清淋方案优化与多靶点设计的 CAR-T 治疗策略及异基因移植桥接的全程管理路径，并展望精准分层、复发预警与综合治疗的未来突破方向。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：TP53 异常 B 系 ALL 传统挽救治疗预后差、复发率高，被公认为一类极高危亚型。请您谈谈 TP53 异常患者肿瘤生物学层面存在哪些独特特征，也是造成化疗以及靶向治疗失败的根本原因？在临床选择CAR-T作为挽救方案时，TP53 异常患者基线层面有哪些需要特别关注的风险因素？
唐晓文教授：TP53是关键的抑癌基因，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性、调控细胞凋亡与衰老、抗肿瘤免疫及肿瘤抑制等方面发挥重要作用，被誉为“基因组的守护者”。
传统细胞毒化疗的疗效高度依赖TP53功能的完整性，以诱导肿瘤细胞凋亡。一旦TP53功能丧失，肿瘤细胞对化疗的敏感性显著下降，常规化疗不仅难以达到有效缓解，反而可能筛选出更具耐药性的克隆，导致缓解率低、微小残留病（MRD）水平高、复发风险显著增加。
因此，对于TP53异常的肿瘤，应采取更为特殊的治疗策略，免疫治疗即为其中的重要手段之一。目前临床上已将 TP53 异常的B-ALL视为最高危、最难治的亚型。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T 治疗为 TP53 阳性高危 B-ALL 带来深度缓解的机会，但相比 TP53 野生型患者，CAR-T 治疗后仍然面临更高的早期复发风险。结合您的临床实践，当前可以采取哪些 CAR-T 本身或者联合治疗的优化策略，克服 TP53 缺陷带来的免疫逃逸问题，延长患者缓解时间？CAR-T 获得缓解之后，是否推荐桥接异基因造血干细胞移植？
唐晓文教授：TP53异常肿瘤不仅对传统化疗耐药，在接受免疫治疗时还极易发生免疫逃逸。现有文献表明，无论是接受CD19双特异性抗体（如贝林妥欧单抗）还是CD19单靶点CAR-T细胞治疗，此类患者均极易出现CD19阴性复发。因此，单纯依赖CD19单靶点CAR-T治疗往往仅能带来短暂缓解，难以维持长期疗效。
针对上述问题，我们团队进行了以下探索与优化：
首先，在CAR-T细胞输注前的FC清淋方案中加入去甲基化药物地西他滨（DAC）。国内韩卫东教授团队的研究也发现，地西他滨联合CAR-T治疗可显著提升疗效；其机制在于，地西他滨能够上调肿瘤细胞表面的CD19表达，改善免疫抑制性肿瘤微环境，从而增强CAR-T细胞的体内扩增与持久性，最终提高整体疗效。
其次，在靶点选择上，鉴于CD19单靶点治疗后的高复发率，我们基于本中心三项前瞻性临床研究进行了事后分析。结果显示，与单靶点相比，CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗可显著提高完全缓解（CR）率及MRD阴性CR率，并显著改善3年总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS），同时降低3年累积复发率（CIR）。这表明双靶点策略能有效克服抗原逃逸，降低复发风险。
此外，对于这类极易耐药且易发生免疫逃逸的高危TP53异常B-ALL患者，一旦通过免疫治疗（包括双抗或CAR-T）获得缓解，应尽快桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）进行巩固，以维持免疫治疗疗效并预防后续CD19阴性复发。
移植后，患者仍需接受定期巩固与维持治疗，包括单抗、双抗等免疫治疗，或去甲基化药物维持治疗。未来 TP53 异常B-ALL的治疗必然是综合治疗的结果，以进一步提高患者的长期生存。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：目前针对 TP53 异常 B-ALL 开展 CAR-T 优化策略的前瞻性临床研究仍相对有限。结合国内诊疗现状，请您谈谈现阶段该亚型 CAR-T临床研究与临床管理当中还有哪些亟待突破的壁垒？未来我们可以从哪些方向进一步优化治疗路径，改善TP53异常高危 B- ALL患者的长期生存结局？
唐晓文教授：目前，TP53异常ALL的治疗困境已得到广泛认识。针对此类患者的管理，应从以下几个方面进行优化：
首先，建立全程化管理与精准分层体系。临床医生需在初诊阶段充分认识到该类疾病的高危预后特征，尽早识别。未来亟需在全国范围内统一TP53异常的诊断标准与路径，实施精准的分层管理，特别是需明确区分“多打击”TP53异常患者，以指导个体化治疗。
其次，构建多元化联合治疗策略。鉴于该类患者的复发机制复杂，除原发及继发耐药外，免疫治疗过程中还极易发生肿瘤抗原逃逸。因此，未来的治疗方案应深度整合新型单抗、双抗以及CAR-T细胞疗法等多种免疫治疗手段。通过多模式联合，以提高患者的缓解率，尤其是MRD阴性CR率，从而为后续的造血干细胞移植创造有利条件。
再有，完善复发预判与早期预警体系。目前临床尚缺乏精准的复发预判手段。未来需引入更为先进的检测技术，涵盖TP53突变及杂合性丢失（LOH）的动态监测，并结合二代测序（NGS）等手段，深度评估患者治疗后的分子学缓解程度，从而实现对潜在复发风险的早期预警与及时干预。
总体而言，针对该最高危亚型的未来突破方向主要集中在几个方面：第一，建立TP53异常专属的精准分层诊疗规范；第二，研发多靶点及双特异性CAR-T细胞疗法，以有效克服免疫治疗中的抗原逃逸难题；第三，完善CAR-T细胞治疗与造血干细胞移植的无缝桥接体系，并强化移植后或CAR-T治疗后的维持治疗策略，以全面防范复发；第四，推动新药与新技术的综合应用，通过一体化的综合管理，大幅度提高此类难治性患者的长期生存率。
专家简介
唐晓文 教授
苏州大学附属第一医院
血液科行政副主任，二级主任医师/教授，博导/博后合作导师
研究方向：造血干细胞移植和细胞免疫治疗的临床和基础研究
中国医师协会血液学分会全国委员
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会理事，血液病学专业委员会副主任委员
江苏省医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任主任委员
江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员
江苏省中西医结合学会血液病专委会副主任委员
江苏省医学会血液学分会白血病学组组长
江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才
江苏省333高层次人才，六大高峰人才，姑苏领军人才
法国南特大学医院中心、美国MD. Anderson癌症中心和Fred Hutchinson癌症研究中心访问学者
中华血液杂志编委
国际输血及血液学杂志编委
中华器官移植杂志编委
JHO、Annals of Hematology和BMT等杂志的特约审稿人