编者按：过去五十年，蒽环类联合阿糖胞苷（“3+7”方案）一直是适合强化治疗的初诊急性髓系白血病（AML）患者的诱导治疗基石。尽管缓解率可达54%–83%，但强化化疗毒性负担显著，诱导死亡率从一般人群的5%升至50岁以上患者的12%。维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）在老年AML患者中显示出良好疗效，复合完全缓解率（CRc）达66%，毒性降低，缓解率与强化化疗相当。然而，针对中年、适合强化治疗的初诊AML患者——这一对强化化疗相关毒性尤为脆弱的人群——尚缺乏前瞻性临床试验数据评估VA作为诱导治疗的效果。近期，Chinese Medical Journal发表由国内研究者牵头、全国12家中心参与的一项II期研究，评估了VA方案在该人群中的疗效与安全性。本文特整理核心要点，以飨读者。

为什么中年、适合强化治疗的患者需要更安全的诱导方案

AML是成人最常见的白血病类型。对于适合强化治疗的初诊AML患者，“3+7”方案仍是标准诱导方案，但毒性显著，诱导死亡率随年龄增长而升高。VA方案在老年或不适合强化治疗的患者中已显示出良好疗效，但针对中年、适合强化治疗患者的前瞻性数据仍然缺乏。回顾性分析和IIb期研究提示，去甲基化药物联合维奈克拉与“3+7”方案在适合强化治疗患者中缓解率和生存结局相似，但尚缺乏前瞻性临床试验数据。因此，研究者开展了这项研究者发起的、前瞻性、多中心、单臂II期研究（NCT05471700），评估VA方案作为中年、适合强化治疗的初诊AML患者诱导治疗的效果。

研究设计：VA方案如何给药与评估

本研究为研究者发起的、前瞻性、多中心、单臂II期研究，在中国12家中心开展。入组患者为45–65岁、适合强化治疗的初诊AML患者。患者接受阿扎胞苷75 mg/m²皮下注射，第1–7天；口服维奈克拉采用标准剂量递增方案。达到CRc的患者进入巩固治疗。第一个周期未达到CRc的患者接受第二个诱导周期，两个周期后仍未达到CRc者退出研究。巩固治疗由医生决定，采用风险适应性强化巩固。

主要终点为诱导结束时的CRc率。次要终点包括第一个治疗周期不良事件发生率、可测量残留病（MRD）阴性率、缓解持续时间（DOR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。

患者基线特征：中年、适合强化治疗人群的真实构成

2022年10月9日至2023年6月30日，共入组40例患者。中位年龄58岁（范围45–65岁），男性24例（60.0%），女性16例（40.0%）。34例（85.0%）为原发AML，3例（7.5%）为继发性AML，3例（7.5%）为治疗相关AML。合并症方面，7.5%（3/40）患者有糖尿病，10%（4/40）有高血压。根据ELN 2017风险分层，10例（25.0%）为预后良好组，13例（32.5%）为中等风险组，17例（42.5%）为不良风险组。

图1. 基因突变图谱

疗效：高CRc率、高MRD阴性率与零诱导死亡

40例可评估患者中，82.5%（95% CI 67.2–92.7%；33/40）达到CRc，其中42.5%（17/40）达到CR，40.0%（16/40）达到CRi。5.0%（2/40）达到PR，12.5%（5/40）无缓解。值得注意的是，77.5%（31/40）在第一个周期后即达到CRc。按疾病亚型分析，原发AML中29/34（85.3%）达到CRc，继发于MDS的AML中2/3达到CRc，治疗相关AML中2/3达到CRc。按ELN 2017风险分层，预后良好组8/10达到CRc，中等风险组12/13，不良风险组13/17。

在达到CRc的患者中，MRD阴性率为87.9%（95% CI 71.8–96.6%；29/33），其中预后良好组8/8，中等风险组9/12，不良风险组12/13。这些结果表明，VA方案在中年初诊AML患者中可获得高CRc率和MRD阴性率，且未出现严重骨髓抑制，凸显了VA方案区别于传统化疗的靶向机制。

表1. 诱导治疗缓解评估

在33例达到CRc的患者中，39%（13/33）在第一次完全缓解期间接受allo-HSCT。从CRc到移植的中位时间为4.0个月（范围0.3–7.5个月）。这13例患者移植后中位随访21.3个月，移植后2年OS为64%，无复发生存率（RFS）为64%。中位随访25.4个月（范围2.0–33.0个月），中位EFS为12.3个月，OS为21.5个月，DOR未达到。估计2年EFS、OS和DOR率分别为41%（95% CI 25.2–56.7%）、48%（95% CI 30.6–63.7%）和50%（95% CI 31.0–66.5%）。

图2. 移植后RFS与OS的Kaplan-Meier曲线

比较分析显示，移植受者具有显著生存获益。与未接受移植的患者相比，接受allo-HSCT的患者2年EFS更优（68% vs 27%，P=0.016），OS呈相似趋势（67% vs 37%，P=0.061）。当仅分析中等或不良风险患者时，差异更为显著（EFS：68% vs 14%，P=0.001；OS：67% vs 30%，P=0.031）。

预后良好组共10例患者，包括1例inv(16)、7例NPM1突变和2例CEBPA突变。该组2年EFS和OS率均为48.0%（95% CI 16.0–74.0%）。所有7例NPM1突变患者在一个治疗周期后均达到MRD阴性CRc，其中4例在数据截止时维持无复发生存状态。2例CEBPA突变患者中，1例在接受阿糖胞苷巩固后达到持续缓解；1例inv(16)患者在达到部分缓解后停止治疗。

安全性：血液学毒性为主，无诱导死亡

VA方案在适合强化治疗的中年AML患者中的安全性可控，与老年人群中的已知安全性特征一致。血液学不良事件为主，3/4级中性粒细胞减少发生率为80%，血小板减少75%，贫血53%。发热性中性粒细胞减少是最常见的3/4级非血液学并发症（3级47.5%，4级2.5%），其次为肺炎（28%，均为3级）。值得注意的是，脓毒症罕见（3级3%），前60天内无诱导死亡。无早期死亡，加上可预测且可控的毒性特征，支持该方案在45–65岁适合强化治疗患者中的可行性。

讨论与局限性：VA方案在中年初诊AML中的定位与待验证问题

本研究将VA方案在老年或不适合强化治疗人群中的疗效扩展至中年、适合强化治疗患者。83%的CRc率、88%的MRD阴性率及零诱导死亡，提示VA可能成为该人群较强化化疗更安全的替代方案，与回顾性研究及IIb期试验结果一致。亚组分析显示各ELN风险组均有较高缓解率，不良风险组达76%；但t(8;21)患者可能更适合强化化疗而非维奈克拉为基础方案。

局限性包括：①方案允许FLT3-ITD患者使用索拉非尼，可能引入异质性；②MRD阴性率采用分散检测，CRi患者骨髓增生低下可能存在采样局限，需谨慎解读；③单国设计及中国人群种族同质性可能限制向西方人群推广；④样本量适中（统计功效80%）、单臂设计，需更大规模随机试验验证。

总结

这项II期研究结果表明，VA诱导治疗可能是适合强化治疗的中年初诊AML患者强化化疗的临床可行替代方案，疗效相当且治疗相关毒性降低。这些发现支持开展多中心随机III期试验以确认该患者人群的治疗疗效。

参考文献

Huang R, Lin XN, Zheng YL, et al. A phase 2 study of venetoclax plus azacitidine as induction therapy in fit middle-aged patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Chin Med J. 2026. doi:10.1097/CM9.0000000000004325.