编者按：查房前的15分钟，既是静谧晨光的序曲，也是临床思维飞扬的时刻。为此，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别推出“晨间练习曲”ITP临床思维专栏，以“大咖+中青年”两两对话为主要形式，聚焦临床重点与难点，秉持“轻学术、易理解、重实战”的理念，助力临床医生深化疾病认知、拓展诊疗思路。

本期专栏特别邀请到河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）周虎教授与重庆医科大学附属第二医院曾瀚庆教授展开对话，围绕ITP发病机制、B细胞异常活化及SYK信号通路的关键作用，层层深入，探讨靶向治疗与精准管理的新思路。

第一乐章

循声探源：ITP发病机制的多重变奏

周虎教授：ITP是临床常见的出血性疾病，血小板减少不仅增加患者出血风险，也给长期疾病管理带来挑战。那么，ITP究竟是如何发生的？近年来，随着研究不断深入，我们对其发病机制有哪些新的认识？

曾瀚庆教授：原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种以血小板破坏增加和骨髓血小板生成减少为主要特征的自身免疫性疾病，也是临床上最常见的出血性疾病之一[1-2]。ITP 的发病机制主要涉及血小板清除增加和血小板生成不足两个方面。

在血小板清除增加方面，传统观点认为，机体对血小板自身抗原的免疫耐受丧失，导致抗血小板自身抗体产生。这些抗体与血小板表面的糖蛋白结合，使血小板被抗体包被。随后，被包被的血小板进入脾脏、肝脏等网状内皮系统，被巨噬细胞表面的Fcγ受体（FcγR）识别，并介导巨噬细胞对其吞噬和清除。这是ITP中血小板破坏增加的经典机制。近年来研究发现，除经典机制外，还存在多种其他免疫因素参与血小板破坏，包括FcγR表达与功能失衡、巨噬细胞促炎性极化增强等，这些因素可进一步增强巨噬细胞的吞噬活性，加速血小板减少。此外，自身抗体还可通过激活补体系统、诱导血小板凋亡以及促进血小板去唾液酸化等途径，参与血小板的破坏过程[3]。因此，ITP中血小板清除的机制具有高度复杂性。

在血小板生成不足方面，既往认为骨髓处于代偿状态，血小板生成应相应增加。但随着研究深入，发现尽管ITP患者骨髓中巨核细胞数量可能增多，但其有效产生血小板的能力仍显不足。抗血小板膜糖蛋白自身抗体可直接影响巨核细胞的分化、成熟及凋亡；骨髓中自身反应性细胞毒性T淋巴细胞募集增加，亦可进一步干扰巨核细胞功能。此外，骨髓微环境异常，包括间充质干细胞和内皮细胞功能缺陷、T细胞和B细胞亚群失衡，以及血小板生成素（TPO）水平相对不足，均与ITP患者血小板生成受损密切相关[3]。综上，血小板清除增加与血小板生成不足共同构成了ITP的核心发病机制。

第二乐章

循迹而上：探寻自身抗体的产生之源

周虎教授：刚才我们提到，抗血小板自身抗体介导的血小板清除是ITP的重要病理机制。那么，从免疫异常发生的角度来看，这些抗血小板自身抗体是如何产生的？B细胞异常活化在其中发挥怎样的作用？

曾瀚庆教授：ITP患者自身抗体产生的机制，主要涉及抗原递呈异常、B细胞活化增殖分化，以及T细胞/B细胞免疫失衡等多个环节[3]。首先，树突状细胞等抗原递呈细胞功能异常，可将血小板膜糖蛋白（如GPIIb/IIIa、GPIb/IX等）作为自身抗原异常递呈给T细胞，从而诱导自身反应性CD4⁺ T细胞活化。

在辅助性T细胞，尤其是滤泡辅助性T细胞的协助下，B细胞通过B细胞受体（BCR）识别血小板自身抗原后发生异常活化、增殖，并进一步分化为浆细胞。异常活化的浆细胞可持续产生抗血小板自身抗体，这也是ITP患者疾病易复发的重要原因之一。

此外，ITP患者存在Th1、Th17等促炎性T细胞偏移，调节性T细胞（Treg）数量减少或功能受损，同时调节性B细胞（Breg）亦出现异常。上述免疫失衡状态可进一步促进自身抗体持续产生，从而促使疾病进展。

图1. ITP的发病机制[3]

周虎教授：ITP传统上被认为是一种以血小板破坏过多为主要特征的疾病。目前认为，其发病机制本质上是免疫失耐受，即多种免疫细胞和环节发生失衡所致的复杂免疫性疾病，涉及B细胞异常活化、Treg减少、Th1/Th17细胞失衡，以及巨噬细胞、树突状细胞功能异常和巨核细胞血小板生成受损等多个方面。

从发病过程看，ITP的发生和发展主要包括两个核心环节：一是B细胞异常活化，产生针对血小板膜糖蛋白的自身抗体；二是这些自身抗体包被血小板后，经FcγR介导被巨噬细胞识别并吞噬，导致血小板过度清除。

近年来，围绕B细胞异常活化和巨噬细胞吞噬清除这两条通路，已发现多个新的治疗靶点。其中，脾酪氨酸激酶（SYK）作为连接多条免疫信号通路的关键分子，在上述两个环节中均发挥重要作用。针对SYK通路的抑制研究，为深入阐明ITP发病机制及开发靶向治疗策略提供了新的方向。

第三乐章

解码枢纽：SYK如何联结免疫双通路

曾瀚庆教授：正如您所言，ITP的发生发展涉及FcγR介导的血小板清除和BCR介导的B细胞异常活化两个关键过程，而SYK在这两条信号通路中均发挥重要作用。想请教您SYK如何参与ITP的发生发展，以及其在疾病机制中的意义？

周虎教授：在FcγR介导的巨噬细胞吞噬通路中，SYK作为一种酪氨酸激酶，是连接免疫识别与吞噬效应的关键信号分子。ITP患者产生的抗血小板自身抗体与血小板结合后，抗体Fc段与巨噬细胞表面的FcγR结合，进而激活下游SYK信号通路，促进细胞骨架重构和吞噬体形成，增强巨噬细胞的吞噬功能，导致被自身抗体标记的血小板在脾脏、肝脏等网状内皮系统中被过度清除。因此，SYK在抗体介导的血小板免疫清除过程中发挥关键作用[4]。

与此同时，在BCR介导的B细胞活化信号通路中，SYK同样发挥着关键作用。血小板表面的多种糖蛋白抗原（如GP IIb/IIIa、GP Ib/IX等）刺激B细胞后，通过BCR信号通路启动免疫信号传导；SYK作为下游关键分子，参与调控B细胞活化、增殖与分化，促进浆细胞形成，维持抗血小板自身抗体的持续产生[5]。

因此，我们认为SYK同时连接ITP免疫破坏过程中的两个核心病理环节：上游自身抗体的产生和下游血小板的免疫清除，在整个ITP发病机制中发挥免疫调节枢纽作用。

图2. SYK在双通路中均发挥关键作用[4-5]

第四乐章

寻求新解：从机制认知走向精准治疗

曾瀚庆教授：随着我们对ITP病理机制认识不断深入，未来治疗是否会从单纯提高血小板计数，转向针对不同免疫异常环节进行精准干预？基于目前对SYK等关键靶点的认识，您认为未来ITP治疗有哪些值得期待的发展方向？

周虎教授：随着对ITP发病机制研究的不断深入，治疗理念正从以往单纯依赖促血小板生成素（TPO）受体激动剂促进巨核细胞生成血小板，逐步转向针对ITP核心免疫异常进行干预。

ITP是一种高度异质性的自身免疫性疾病，不同患者可表现为自身抗体产生、巨噬细胞对抗体包被血小板的过度清除、细胞毒性T细胞（CTL）异常激活以及血小板生成障碍等多种病理机制。因此，未来治疗需结合患者的疾病特征与发病机制，实施个体化治疗与精准分层管理，在提升血小板水平的同时，注重免疫平衡的重建，以降低疾病复发风险。

在治疗策略方面，围绕FcγR、BCR及SYK等关键免疫通路的靶向干预，为ITP治疗提供了新的思路。一方面，通过调节FcγR介导的巨噬细胞吞噬过程，可减少抗体包被血小板的清除；另一方面，针对BCR信号通路的异常活化，可抑制B细胞异常活化及自身抗体产生。SYK作为关键免疫信号分子，其抑制剂有望同时发挥双重作用：既抑制BCR介导的自身抗体产生，又减少抗体结合血小板的清除，从而提升血小板存活率。

未来，随着更多靶向药物的研发及生物标志物的发现，ITP治疗有望从经验性治疗进一步迈向基于发病机制的精准治疗，这也是ITP领域的重要发展方向。

参考文献：

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）[J].中华血液学杂志,2025,46(12):1105-1113.DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20251031-00494.

[2]中国免疫学会血液免疫分会,中国医药教育协会血液病护理分会. 原发免疫性血小板减少症患者全程管理规范中国专家共识(2025年版)[J]. 国际输血及血液学杂志,2025,48(03)：185-191. DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20250421-00052.

[3]Liu XG, Hou Y, Hou M. How we treat primary immune throm‐bocytopenia in adults［J］. J Hematol Oncol, 2023, 16（1）: 4. DOI: 10.1186/s13045-023-01401-z.

[4]Newland A, Lee EJ, McDonald V, et al. Fostamatinib for persistent/chronic adult immune thrombocytopenia. Immunotherapy. 2018 Jan;10(1):9-25. doi: 10.2217/imt-2017-0097. Epub 2017 Oct 2. PMID: 28967793.

[5]Hu Y, Liu X, Zhou H, et al. Efficacy and safety of sovleplenib (HMPL-523) in adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia in China (ESLIM-01): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Haematol. 2024;11(8):e567-e579. doi:10.1016/S2352-3026(24)00139-X.

专家简介

周虎 教授

河南省肿瘤医院(郑州大学附属肿瘤医院)

主任医师、教授、博士生导师

医学博士，河南省肿瘤医院血液科副主任

河南省肿瘤医院贫血、止血血栓病区主任

河南省止血血栓诊断研究工程中心主任

河南省卫健委领军人才

中华医学会血液学分会止血与血栓学组委员

中国老年医学会血液学分会委员及血小板学组委员

中国生理学会止血血栓专委会委员

中国血液病专科联盟再障协作组副组长

中国罕见病联盟血友病专委会常委

河南省血液学专业委员会止血与血栓学组副主委

《血栓与止血学》、《Hematology》、《BLOOD》中文版杂志编委

主持国家自然科学基金面上项目2项

主编参编参译专著《血液分册/内科疑难病例系列丛书》《威廉姆斯血液学第十版》等7部

作为PI或Leading PI主导或参与注册临床研究98项

作为通讯（共同通讯）或第一作者（共同第一）在JTH（影响因子17分），lancet haematology（影响因子30分）British journal of hametology等近5年共发表论文55篇

曾瀚庆 教授

重庆医科大学附属第二医院

重庆医科大学附属第二医院血液内科党支部书记，副主任

博士，副主任医师，副教授，硕士生导师

重庆市血液分会青年委员学组副组长

医师协会重庆市血液分会常委兼秘书

重庆市医学会儿科学分会血液学组副组长

重庆市医药生物技术协会血液肿瘤智能诊疗专委会副主任委员

重庆市医药生物技术协会血液病专业委员会副主任委员

重庆市中西医结合学会细胞治疗专委会常务委员

重庆市血液分会PNH协作组 副组长

中国罕见病联盟血友病专委会委员

主持及参与多项国家及重庆市科研课题

在Molecular Cancer，Oncogene等杂志发表论文十余篇

参编人卫版血液及风湿免疫疾病整合教材

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