化疗后复发是急性髓系白血病（AML）相关死亡的主要原因。耐药常常并非源于基因突变，而是肿瘤细胞通过转录可塑性进入适应性炎症状态。2026年10月23日至27日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的一项研究，通过单细胞RNA测序，在化疗后残留的AML原始细胞中鉴定出一个保守的干扰素相关程序，并将IFI6确定为该生存程序的核心调节因子。该研究利用患者来源异种移植（PDX）模型证实，IFI6通过缓冲cGAS-STING-干扰素应激反应促进白血病细胞存活，而药理层面的STING激活可有效恢复化疗敏感性。本文特整理核心要点，以飨读者。

为什么AML化疗会耐药：非遗传性适应与干扰素应激

AML化疗后复发难以避免，且耐药机制往往并非由基因突变驱动。单细胞RNA-seq分析显示，化疗后残留的AML原始细胞存在一个保守的干扰素相关程序，干扰素刺激基因（ISGs）显著富集，提示肿瘤细胞通过适应性炎症转录状态来逃避化疗杀伤。在这一生存程序网络中，IFI6（干扰素α诱导蛋白6）脱颖而出，被鉴定为关键的候选调节因子。

研究设计：PDX模型重现稳定耐药，靶向IFI6与STING双重验证

为了探究IFI6的作用，研究者建立了两个患者来源异种移植（PDX）模型，这两个模型能够稳定重现原发性和继发性AML化疗耐药，且不伴随克隆演化，从而排除了基因突变带来的干扰，纯粹聚焦于非遗传性耐药机制。研究团队在AML细胞系和化疗耐药PDX模型中，使用shRNA稳定沉默IFI6（shIFI6），并给予阿糖胞苷（AraC）+多柔比星联合化疗，通过RT-qPCR和组织病理学分析评估转录与解剖学反应。此外，在化疗耐药PDX模型中，研究者还探索了化疗联合药理学STING激动剂的干预效果。

研究结果：IFI6沉默完全恢复化疗敏感性，STING激动剂延缓复发

沉默IFI6“破防”耐药：IFI6沉默在体内完全恢复了化疗敏感性，导致白血病近乎完全清除。RT-qPCR分析表明，shIFI6 AML在化疗后ISG持续激活，这支持了cGAS-STING通路的激活是打破耐药的关键。

揭示白血病“避难所”：组织病理学分析发现了残留原始细胞的内皮/血管周定位及髓外持续存在现象，尤其是在肝脏血管微环境中，提示这些解剖龛位可能为白血病细胞提供了物理或微环境庇护。

STING激动剂重塑化疗敏感性：联合STING激动剂与化疗可剂量依赖性地延迟复发并延长生存期，且未观察到明显毒性。这证实了化疗引起的DNA损伤会激活cGAS-STING-干扰素应激反应，而IFI6通过缓冲这一应激反应使白血病细胞在治疗中得以存活。药理层面的STING激活能够模拟IFI6缺失的效果，成功恢复化疗敏感性。

结论

IFI6是AML适应性化疗耐受的关键调节因子。化疗诱导的DNA损伤激活cGAS-STING-干扰素应激反应，IFI6作为缓冲器保护白血病细胞存活。药理STING激活同样可恢复化疗敏感性，支持IFI6-STING轴作为化疗耐药AML中可治疗利用的脆弱靶点，为克服非遗传性化疗耐药提供了极具潜力的新策略。