编者按：近日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准赞赋®（Iberdomide，以下简称“Iber”），联合达雷妥尤单抗和地塞米松适用于治疗既往接受过至少一线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的多发性骨髓瘤成人患者。此次获批主要基于关键Ⅲ期临床EXCALIBER-RRMM研究，该研究于2026国际骨髓瘤学会（IMS）年会以突破性口头报告形式公布了Iber联合达雷妥尤单抗和地塞米松方案的微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率详细数据，数日后又发布了无进展生存期（PFS）阳性结果，进一步支持其长期疾病控制获益。
围绕CELMoD药物系列研究进展及其临床意义，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授，深入分享这一全新品类药物在MM治疗中的应用价值与未来方向。
MRD阴性CR率近乎翻倍
RRMM新药加速审批路径首个里程碑
多发性骨髓瘤（MM）临床研究既往通常以PFS作为主要终点。陈文明教授提及EXCALIBER-RRMM研究时特别指出，这是复发难治性MM（RRMM）领域首个将MRD阴性CR率和PFS作为双主要终点的研究[1]。这项Ⅲ期、多中心、两阶段、随机、开放标签研究，旨在评估Iber联合达雷妥尤单抗注射液及地塞米松（IberDd）对比达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松（DVd）在RRMM患者中的疗效与安全性。
图1. EXCALIBER-RRMM研究设计
研究结果显示，在中位随访15.7个月时，IberDd组MRD阴性CR率达到41.1%，显著高于DVd组的20.7%（OR=2.75，P＜0.0001），接近后者的两倍。此外，IberDd组客观缓解率（ORR）为88.9%，高于DVd组的76.1%；IberDd组达到≥CR的比例相较DVd组也近翻倍（45.9% vs. 24.9%）。
图2. EXCALIBER-RRMM研究MRD阴性CR结果
图3. EXCALIBER-RRMM研究临床缓解指标
陈文明教授指出，将MRD阴性CR纳入主要终点，有助于在相对较短的时间内识别具有潜在临床价值的治疗方案，为药物审评提供早期疗效依据。基于EXCALIBER-RRMM研究的MRD阴性CR结果，Iber联合方案已获得美国食品药品监督管理局（FDA）及中国NMPA附条件批准[2-3]。IberDd也成为全球首个以MRD阴性CR数据作为中间终点获批用于RRMM的方案。
中位PFS达42个月
IberDd长期疾病控制获益获验证
大量研究证实MRD阴性与更好的PFS、OS呈显著相关性，可合理预测MM长期预后。因此IberDd方案展现出的优异缓解深度，使得长期生存获益备受期待。
EXCALIBER-RRMM研究不负众望，于近期公布了PFS终点的阳性结果。数据显示，在中位随访23个月时，IberDd组中位PFS达到42个月，而DVd组为20个月，疾病进展或死亡风险降低51%（HR=0.49，P＜0.000001）[4]，IberDd在双主要终点之一的无进展生存期（PFS）上同样取得了具有统计学意义的显著改善。通过这一结果可见，IberDd在MRD阴性的深度缓解可被切实转化为PFS的显著获益。
陈文明教授表示，MRD阴性CR是研究设置的近期评价终点，而PFS是衡量治疗持续控制疾病能力的重要终点。IMS大会公布的MRD阴性CR结果体现了该方案在缓解深度方面的优势，此次PFS数据进一步支持其在延缓疾病进展方面的临床价值，也为后续监管决策和临床应用提供了更充分的证据。
间接比较展现深度缓解优势
进一步凸显IberDd临床应用潜力
本次IMS大会同步公布了IberDd与其他含达雷妥尤单抗的RRMM早线复发方案（DPd、DRd、DKd）疗效的间接对比结果，为IberDd方案在RRMM治疗中的应用提供了进一步证据[5]。研究者通过对EXCALIBER-RRMM研究中IberDd组患者进行加权匹配，使其与其他方案的既往研究（APOLLO、POLLUX、CANDOR研究）基线特征平衡，以实现间接对比。值得一提的是，DPd和DKd均是目前NCCN指南推荐的来那度胺耐药RRMM患者的标准治疗选择（Ⅰ类证据）[6]。
结果显示，IberDd加权后的MRD阴性CR率均高于相应对照方案：
与DPd相比为30.7% vs. 8.6%（校正OR=4.70）
与DRd相比为49.7% vs. 26.2%（校正OR=2.78）
与DKd相比为44.5% vs. 13.8%（校正OR=5.02）
此外，12个月Landmark分析亦显示，IberDd的MRD阴性CR率仍优于DKd（OR=3.10）。这些结果提示，IberDd在实现深度缓解方面更具优势。
图4. 通过匹配调整间接比较MRD阴性CR率（IberDd对比DPd、DRd、DKd）
陈文明教授进一步强调，对于RRMM患者，MRD阴性率并非唯一的疗效评价指标。考虑到这一人群能够实现MRD阴性的整体比例相对有限，临床更需关注PFS等长期疗效指标，以综合评估治疗获益。
关注安全性与特殊人群
兼顾疗效、耐受性和治疗便利性
EXCALIBER-RRMM研究中，IberDd的整体安全性特征与方案预期一致，因不良事件停药的患者比例为7.8%，相对剂量强度约为90%。其主要不良反应为血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少，任意级别发生率为90.2%，主要集中于治疗的前两个周期[1]。陈文明教授指出，对于较严重或持续时间较长的中性粒细胞减少，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行干预。研究中约80%的患者接受过G-CSF治疗，中位使用4个疗程[1]。总体而言，IberDd方案的血液学毒性虽较常见，但通过目前成熟的支持治疗及剂量调整策略，多数患者仍可维持治疗。
此外值得关注的是，IberDd组外周感觉神经病变的发生率明显低于DVd组：任意级别发生率为12.3%和42.6%；3/4级发生率为2.9%和5.4%。对此陈文明教授强调，周围神经病变具有累积性和剂量依赖性，部分患者可能长期遗留症状，临床管理主要依赖剂量调整或停药[7-8]。硼替佐米是DVd方案中需要重点关注的周围神经毒性来源之一，而CELMoD药物对周围神经系统的影响相对较小。对于既往接受过蛋白酶体抑制剂治疗、已存在周围神经病变的RRMM患者，使用IberDd方案不会加重原有神经损伤，这也是该方案重要的临床优势之一。
此外，肾功能不全是MM患者常见的合并症。EXCALIBER-RRMM研究的肾功能亚组分析进一步显示，在不同肾功能水平的患者中，IberDd方案均展现出MRD阴性CR方面的优势。其中，eGFR为60～<90、45～<60及<45 mL/min/1.73 m²的患者亚组中，IberDd组的MRD阴性CR率分别较DVd组提高24%、28%和27%，获益趋势与总体人群一致，在常见的肾功能不全患者中同样能够实现获益。
陈文明教授提醒，肾功能不全患者仍需重点关注血液学毒性，应根据血常规变化、感染情况及肾功能动态评估治疗耐受性，并在必要时调整剂量。总体而言，Iber口服给药便捷，安全性可管理，有助于降低长期治疗的管理复杂度。
从靶向蛋白降解到免疫功能重塑
CELMoD向“基石性药物”进发
CELMoD属于靶向蛋白降解（TPD）药物，其机制源于获得2004年诺贝尔奖所表彰的“泛素介导的蛋白酶体降解”原理。陈文明教授介绍，CELMoD通过与底物受体Cereblon（CRBN）结合，促进Ikaros、Aiolos等关键致病蛋白降解，从而产生多方面的抗肿瘤效应。一方面，这一过程能够抑制骨髓瘤细胞的增殖与存活，促进肿瘤细胞凋亡；另一方面，CELMoD还具有免疫刺激活性，促进T细胞和自然杀伤（NK）细胞活化和增殖，增强免疫介导的抗肿瘤作用。
图5. Iber通过高亲和力结合Cereblon并改变其构象，诱导高比例的Cereblon处于激活状态，从而促进致病蛋白Ikaros/Aiolos的泛素化及随后的蛋白酶体降解
对于经过多线治疗的患者而言，长期治疗可能伴随T细胞功能受损或耗竭，进而影响后续免疫治疗的效果。陈文明教授表示，有研究显示，CELMoD可促进记忆样T细胞形成，减少甚至逆转T细胞耗竭[9]，改善部分免疫细胞的功能状态，为后续免疫治疗创造更有利的条件。
基于这一机制，CELMoD与CD38单抗、双特异性抗体及CAR-T细胞治疗的联合探索正在持续推进。从长远来看，Iber有望成为RRMM治疗中的一款基石性药物，未来可探索与多种治疗手段的联合应用，进一步拓展其临床应用潜力。
CELMoD系列方案探索差异化布局
不断拓展临床应用纵深
在本届IMS年会上，除EXCALIBER-RRMM研究外，Mezigdomide（以下简称Mezi）的Ⅲ期SUCCESSOR-2研究等其他多项CELMoD研究也备受关注。陈文明教授认为，Iber与Mezi未来可能形成差异化、互补性的临床布局。Iber更侧重于疾病早期阶段，尤其是一线或首次复发患者，旨在实现更深、更持久的缓解，并兼顾免疫功能的维持；Mezi则重点探索在早线即双重或三重耐药的患者中实现强效缓解，并进一步探索与T细胞重定向治疗（TCRT）的协同及衔接，为这部分既往难治、选择有限的患者提供新希望。两款药物有望覆盖MM不同疾病阶段，拓展CELMoD类药物在全病程管理中的应用空间。
Ⅲ期SUCCESSOR-2研究评估了Mezi联合卡非佐米和地塞米松（MeziKd）对比卡非佐米和地塞米松（Kd）治疗RRMM的疗效与安全性。研究入组患者中位既往治疗线数为2线，38.5%的患者为三重耐药，86%对抗CD38单抗耐药，76%对来那度胺耐药。此前公布的结果显示，研究达到主要终点，MeziKd组与Kd组中位PFS分别为18.0个月和8.3个月（HR=0.48，P＜0.0001），且安全性总体符合预期、可管理[10]。据此Mezi已获CDE突破性治疗品种认定，并被纳入优先审评，拟用于接受过来那度胺和抗CD38单抗治疗的RRMM患者。
本届IMS年会公布的拓展分析进一步显示，MeziKd可进一步改善疾病相关症状，中位至疾病恶化时间达41.6周，较Kd组（24.3周）延迟超过17周（HR=0.71），且对患者报告的健康相关生活质量（HRQoL）无明显影响[11]。这为其在多重耐药RRMM患者中的应用提供了进一步证据。
此外，CELMoD用于维持治疗方面，Ⅲ期MIDAS研究探索了Iber联合CD38单抗在特定患者中的应用价值，重点关注治疗后尚未达到深度缓解的人群[12]。陈文明教授指出，维持治疗的选择未来可进一步结合MRD状态进行分层：对于已达到MRD阴性的患者，可结合风险特征与现有证据评估减药观察的可行性；对于MRD仍为阳性的患者，则可探索采用CELMoD联合CD38单抗进行维持治疗，以进一步加深缓解，争取更持久的疾病控制。
随着检测技术和治疗手段进步，临床研究对MRD阴性的评价正逐步从10-5向10-6水平推进。MIDAS研究即基于10-6水平评估MRD状态，进一步探索不同维持治疗策略的选择，为优化维持治疗决策提供依据。
专家简介
陈文明 教授
首都医科大学附属北京朝阳医院
主任医师，教授，博士生导师
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
北京大众健康科普促进会副会长
中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员
中国自体干细胞移植工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
中国医院协会血液学机构分会常委
参考文献：
[1]Sagar Lonial, et al. Iberdomide, Daratumumab, Dexamethasone (IberDd) vs Daratumumab, Bortezomib, Dexamethasone (DVd) in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Results From EXCALIBER-RRMM Phase 3 Study. LBA-12, IMS 2026.
[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-iberdomide-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-and-dexamethasone
[3]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20260930162132100.html.
[4] BMS's Zenbexus meets PFS endpoint in pivotal multiple myeloma trial. https://www.clinicaltrialsarena.com/news/bmss-zenbexus-meets-pfs-endpoint-in-pivotal-multiple-myeloma-trial/. 2026-10-08.
[5]Matching-Adjusted Indirect Comparisons (Maics) of Iberdomide, Daratumumab (DARA), and Dexamethasone (Iberdd) Versus Regimens Containing DARA and Imids in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM).PA-299, IMS 2026.
[6]Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple Myeloma, Version 5.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2026 Jan;24(1):e260001. doi: 10.6004/jnccn.2026.0001. PMID: 41671464.
[7]Cavaletti G, Jakubowiak AJ. Peripheral neuropathy during bortezomib treatment of multiple myeloma: a review of recent studies. Leuk Lymphoma. 2010;51(7):1178-1187.
[8]Richardson PG, et al. Reversibility of symptomatic peripheral neuropathy with bortezomib in the phase III APEX trial in relapsed multiple myeloma: impact of a dose-modification guideline. Br J Haematol. 2009;144(6):895-903.
[9] Van Oekelen O, et al. Cell Rep Med 2024; 5(6):101584.
[10]Dimopoulos MA, et al. Mezigdomide, carfilzomib, and dexamethasone versus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (SUCCESSOR-2): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2026. Published online June 14, 2026.
[11]Hang Quach, et al. Health-Related Quality of Life with Mezigdomide, Carfilzomib, and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Phase 3 SUCCESSOR-2 Trial. PA-220, IMS 2026.
[12]Aurore Perrot,et al. First-Year Results of Isatuximab-Iberdomide Maintenance in MRD-Positive Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Included in the Phase 3 MIDAS Trial. OA-29, IMS 2026.