编者按：复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者预后极差，中位总生存期（OS）仅4.4-5.9个月，亟需可及且有效的新治疗选择。HDAC和PI3Kα通路在淋巴瘤发生和生存中具有平行且相互关联的作用，但单靶点抑制剂疗效有限，且存在代偿性通路交叉反馈。Ifupinostat（BEBT-908）是一种新型双靶点HDAC/PI3Kα抑制剂。近期，Signal Transduction and Targeted Therapy发表一项多中心、单臂II期研究，评估了Ifupinostat单药在至少接受过2线系统治疗的R/R DLBCL患者中的疗效与安全性。本文特整理核心要点，以飨读者。
为什么需要双靶点抑制：单靶点疗效有限，代偿性反馈是主要障碍
DLBCL约占非霍奇金淋巴瘤的30%-40%，约三分之一患者最终复发或难治，二线以上进展者中位OS仅4.4-5.9个月。
HDAC和PI3K/AKT/mTOR通路在淋巴瘤发生和生存中具有平行且相互关联的作用。然而，选择性单靶点抑制剂单药在R/R DLBCL中活性有限且缓解短暂，主要受代偿性交叉反馈限制：PI3K抑制可触发代偿性表观遗传调整恢复致癌转录，而单用HDAC抑制可诱导上游受体酪氨酸激酶反馈上调，再激活PI3K/AKT信号。因此，同时抑制两条通路是合理协同策略。临床前证据表明，HDAC抑制剂可乙酰化AKT激酶域赖氨酸残基，降低其与PIP3结合；PI3K抑制剂直接阻断AKT磷酸化，协同关闭AKT/mTOR信号。但联合两种独立小分子受重叠毒性和不可预测药代动力学限制，凸显开发单一双靶点化合物的必要性。
研究设计：22.5 mg/m²静脉给药，21天为一周期
本研究为在中国28家医院开展的多中心、单臂II期研究。入组18-75岁、组织学确诊DLBCL、至少2线治疗后进展、具有可测量病灶的患者，ECOG评分0-2。II期推荐剂量22.5 mg/m²基于I期研究选定。患者在每个21天周期的第1、3、5、8、10、12天接受Ifupinostat 22.5 mg/m²静脉输注（30±3分钟），持续至疾病进展、死亡、不可耐受毒性或撤回知情同意。主要终点为EAS中的ORR，次要终点包括DCR、TTR、DoR、PFS、OS和安全性，均由BICR评估。
患者基线特征：重度预处理，92.2%为难治性
2020年6月12日至2022年7月18日，共筛查188例患者，128例入组并接受至少1剂治疗，纳入FAS和SS；中央审查排除13例，115例纳入EAS。中位年龄58.5岁，53.9%<60岁，男性52.3%。GCB亚型26.6%，non-GCB 68.0%。双表达18.0%，PIK3CA扩增阳性26.6%。III-IV期76.6%，IPI 0-1、2、3、4-5分别占27.3%、32.0%、28.9%、11.7%。中位既往治疗线数2线，72.7%对一线治疗难治。既往CAR-T 5.5%，双特异性抗体1.6%，ASCT 5.5%。
图1. 研究流程图
疗效：ORR 36.5%，CR率11.3%，缓解者中位OS达25.6个月
数据截止2023年7月17日，中位随访19.58个月。FAS中仅2.6%（3/115）患者仍在治疗。
图2. BICR评估的缓解情况
图3. EAS中各亚组ORR森林图
中位TTR为1.3个月，中位DoR为6.2个月。中位PFS为2.7个月，中位OS为9.9个月。12个月PFS率16.6%，12个月OS率45.3%。达到CR或PR的患者中位PFS为8.1个月，中位OS为25.6个月，12个月PFS率44.1%，12个月OS率81.0%。排除COVID-19导致治疗延迟或中断的36例IIb期患者后，敏感性分析ORR为54.6%（24/44），中位DoR、PFS和OS分别为5.9个月、4.1个月和12.7个月。
图4. EAS中BICR评估的DoR、PFS和OS
安全性：血液学毒性为主，无治疗相关死亡
SS中位治疗周期5.1，53.9%接受≥3周期。所有患者均有至少1例TEAE。发生率≥20%的TEAE：血小板减少96.9%、中性粒细胞减少80.5%、白细胞减少77.3%、贫血70.3%、低钾血症47.7%、淋巴细胞减少43.8%、高甘油三酯血症34.4%、发热30.5%、低白蛋白血症28.1%、便秘28.1%、恶心25.8%、呕吐21.9%、低钠血症20.3%。92.2%患者发生≥3级TEAE，≥3级且发生率≥20%者：血小板减少78.1%、中性粒细胞减少40.6%、白细胞减少32.8%、淋巴细胞减少22.7%、贫血20.3%。
99.2%患者发生至少1例TRAE，86.7%发生≥3级TRAE。≥3级且发生率≥20%的TRAE：血小板减少75.8%、中性粒细胞减少33.6%、白细胞减少22.7%。严重AE发生42.2%，严重TRAE 31.3%，最常见为血小板减少（21.1%）。5例因TRAE停药：4例4级血小板减少，1例3级多系统实验室指标升高。所有AE经治疗后恢复，血小板减少中位恢复时间15.0天，无治疗相关死亡。非血液学AE主要为1-2级且自限性。与选择性PI3K抑制剂相比，Ifupinostat严重结肠炎、机会性感染和治疗相关死亡率更低，可能反映平衡双靶点设计和潜在减少的on-target off-tumor毒性。
讨论与局限性
本研究达到预设主要终点，在重度预处理R/R DLBCL患者中显示36.5%的ORR和可控安全性。92.2%入组患者为难治性，凸显结果在该治疗选择有限且现有挽救方案结局不佳人群中的临床相关性。
HDAC和PI3K通路双靶向是DLBCL合理且有前景的策略。机制上，HDAC抑制剂乙酰化AKT激酶域赖氨酸残基，减少AKT与PIP3结合，而PI3K抑制剂直接阻断AKT磷酸化，协同抑制AKT信号并克服限制单药活性的代偿性反馈环路。此外，Ifupinostat在原发性CNS淋巴瘤小鼠模型中显示血脑屏障穿透，下调c-MYC并诱导铁死亡；通过上调MHC-I表达、激活STAT1信号和促进细胞毒性T细胞浸润触发免疫原性铁死亡，提示与抗PD-1治疗潜在协同。
与现有治疗相比，选择性PI3K或HDAC抑制剂单药在R/R DLBCL中疗效有限：idealisib ORR仅14%；copanlisib ORR 19.4%；vorinostat ORR 5.6%；双靶点CUDC-907 ORR 55%但霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤无缓解。本研究Ifupinostat ORR 36.5%、DCR 60.0%，缓解者中位OS 25.6个月，临床获益明确。
局限性包括：单臂研究无对照组，仅在中国患者中开展，可能限制向其他种族人群推广；PIK3CA基因扩增FISH检测未在所有患者中进行。正在进行的随机对照试验（NCT06792253）将进一步确认这些发现。
结论
Ifupinostat在重度预处理R/R DLBCL中显示出有前景的疗效和可控安全性，为这一具有挑战性的患者人群提供了临床有意义的新治疗选择。双靶点HDAC/PI3Kα抑制是合理且有前景的策略，值得在随机对照试验中进一步验证。
参考文献
Shi Y, Liu P, Li Y, et al. Efficacy and safety of ifupinostat in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Signal Transduct Target Ther. 2026;11:466. doi:10.1038/s41392-026-02926-8.