编者按：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线R-CHOP治疗后仍有30%~50%的患者出现复发或难治，不适合移植者预后极差，中位总生存期仅5~10个月。CAR-T和双特异性抗体虽已拓展治疗选择，但受限于毒性管理复杂、制备周期长、可及性不足等问题，口服小分子药物仍是该领域未被满足的临床需求。近期，Blood Cancer Journal发表一项由中国研究者牵头、全国15家中心参与的Ⅱ期研究，评估了一种口服LYN/BTK双靶点抑制剂在复发难治DLBCL中的疗效与安全性。该研究采用LymphPlex分子分型框架进行亚组分析，结果显示该药物在GCB与非GCB亚型、MCD样、TP53突变及NOS分子亚型中均观察到一致的抗肿瘤活性，提示其疗效不受DLBCL分子亚型限制。本文特整理核心要点，以飨读者。

研究背景：为什么需要同时抑制LYN和BTK

DLBCL的高度分子异质性是治疗失败的核心原因之一。基于细胞起源（COO）分型，GCB亚型依赖经PI3K/AKT通路传导的紧张性BCR信号，对BTK抑制剂不敏感——既往研究显示伊布替尼在GCB-DLBCL中的客观缓解率仅约5%。而ABC/非GCB亚型依赖慢性BCR激活和NF-κB信号，对BTK抑制剂相对敏感。泛PI3K抑制剂copanlisib单药在复发难治DLBCL中的客观缓解率也仅19.4%，提示单一抑制BTK或PI3K/AKT通路均不足以克服DLBCL的异质性。

LYN是Src激酶家族成员，作为BCR通路活化的近端激酶，既可磷酸化ITAM基序招募并激活SYK（进而激活BTK），也可直接激活PI3K，启动PLCγ2、NF-κB、MAPK和PI3K/AKT等多条下游级联。此外，LYN已被证实是共价BTK抑制剂耐药的关键驱动因素——即使BTK被完全占据，LYN仍可通过旁路途径维持AKT磷酸化。同时抑制LYN和BTK，理论上可对BCR信号通路实现更强且更不易耐药的阻断。

研究设计

TAI-SHAN9是一项在中国开展的多中心、开放标签II期研究。入组患者为≥18岁、组织学确诊DLBCL、既往接受过标准免疫化疗、不适合或不计划接受干细胞移植者。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），按Lugano 2014标准判定。

剂量方案方面，患者先按1:1随机分配至25 mg和50 mg每日一次（QD）队列；25 mg因未能达到目标pBTK抑制率且疗效欠佳而终止后，后续患者平行入组50 mg和75 mg队列。截至2025年10月20日数据截止，共入组58例患者（25 mg组4例，50 mg组18例，75 mg组36例），其中45例纳入疗效分析集。

患者基线特征

58例患者的中位年龄为61.5岁（范围25~81），43.1%的患者≥65岁，60.3%为男性，46.6%的IPI评分≥3。中位既往治疗线数为1线（范围1~5），77.6%的患者对末次治疗耐药，74.1%为原发难治。全部患者既往均接受过含蒽环类方案和抗CD20抗体治疗，20.7%接受过来那度胺，6.9%接受过BTK抑制剂。

基于Han算法的COO分型，69%为非GCB亚型，27.6%为GCB亚型。基于LymphPlex靶向二代测序分型，TP53突变占31.0%，MCD样占29.3%，NOS占27.6% ，BN2样3例，EZB样1例，ST2样1例。

疗效

45例可评估患者的总体ORR为44.4%（20/45），完全缓解率（CRR）为28.9%（13/45） ，部分缓解率15.6%。50 mg队列的ORR和CRR分别为42.9%和28.6%，75 mg队列分别为50.0%和32.1%。25 mg队列未观察到缓解，可能与该剂量下pBTK抑制不足有关。

在50 mg或75 mg QD治疗的42例可评估患者中，疗效在多数分子亚型中表现一致。GCB亚型的ORR和CRR分别为58.3%（7/12）和41.7%（5/12），非GCB亚型分别为44.8%（13/29）和27.6%（8/29）。按LymphPlex分型，MCD样、TP53突变和NOS三个主要亚型的ORR均为50.0%，对应CRR分别为33.3%、30.0%和35.7%。BN2样、ST2样和EZB样亚型因病例数过少（各1~2例）无法进行有效评估。

图1. 为靶病灶SPD自基线最佳变化百分比瀑布图

表1. 列出了各剂量队列研究者评估的疗效结局

缓解的持久性方面，CR患者的中位随访时间为9.2个月，中位缓解持续时间未达到，所有完全缓解者中有9例（69.2%）仍维持缓解，最长持续缓解超过9.3个月。CR患者的中位无进展生存期未达到，非CR患者为1.9个月（95%CI 1.6~2.6）。

图3. 为治疗持续时间与缓解状态的泳道图

图4. 为Kaplan-Meier法估计的无进展生存曲线

安全性

最常见的药物相关治疗中出现的不良事件为血小板减少和中性粒细胞减少，与BTK抑制剂的已知安全性特征一致，且呈剂量依赖性，临床可管理。≥3级治疗相关不良事件包括血小板减少（20.7%）、中性粒细胞减少（12.1%）和肺炎（5.2%） 。未报告药物相关的大出血、心房颤动或治疗相关死亡。

与BTK抑制剂因对TEC或Src家族激酶的脱靶效应而可能导致出血和心律失常不同，该LYN/BTK双靶点抑制剂在本研究中未观察到药物相关的大出血或心房颤动，提示其安全性特征可能优于现有BTK抑制剂。但鉴于样本量有限，该观察仍需在更大人群中验证。

讨论与局限性

该研究最值得关注的发现是疗效不受DLBCL分子亚型限制。既往BTK抑制剂在GCB-DLBCL中疗效有限，泛PI3K抑制剂单药在GCB和ABC亚型中的ORR也分别仅13.3%和31.6%。而本研究中，LYN/BTK双靶点抑制在GCB和非GCB亚型中取得了相当的ORR（58.3% vs 44.8%），在MCD样、TP53突变和NOS亚型中也均达到50.0%的ORR。这一疗效特征与BTK或PI3K抑制剂单靶点抑制的亚型依赖性疗效形成了明显区别。 研究者推测，同时抑制LYN和BTK可能对B细胞生存机制实现"双锁"效应，从而克服单一通路抑制的局限性。在通常对常规化疗反应不佳的TP53突变亚型中观察到较好应答，尤其值得进一步探索。

本研究存在若干局限性。样本量较小，疗效需在更大队列中验证。患者人群为初始免疫化疗后难治或早期复发者，在CAR-T或双特异性抗体治疗失败患者中的疗效尚不明确。缓解者随访时间较短，中位随访9.2个月，缓解持久性需更长时间随访确认。LymphPlex分型基于血浆ctDNA，因基线肿瘤组织难以获取，而ctDNA检测灵敏度相对较低且可能存在假阴性，NOS亚型与肿瘤缓解的关联尚待确定。此外，目前缺乏验证耐药机制的功能学研究，未来需更大队列和功能验证以支持从"全人群"策略向真正个体化精准治疗的转变。

总结

TAI-SHAN9研究显示，LYN/BTK双靶点抑制在复发难治DLBCL中取得了44.4%的ORR和28.9%的CRR，且疗效在GCB与非GCB亚型及多个LymphPlex分子亚型中表现一致，突破了既往BTK抑制剂和PI3K抑制剂的亚型依赖性局限。CR患者的中位缓解持续时间未达到，安全性可管理，未报告大出血或心房颤动。这些结果支持在III期临床试验及联合治疗中进一步评估LYN/BTK双靶点抑制策略。

参考文献：

Li Y, Liu W, Zhou K, et al. Safety and efficacy of birelentinib, a novel LYN/BTK dual inhibitor, in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 study (TAI-SHAN9). Blood Cancer J. 2026. doi:10.1038/s41408-026-01617-5.