随着新型药物不断前移至新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）一线治疗，患者获得深度缓解的比例不断提高，微小残留病（MRD）已成为评价治疗深度和判断预后的重要指标。对于适合移植的患者，自体造血干细胞移植（ASCT）仍是重要治疗环节。传统MRD评估主要基于骨髓样本，而在干细胞动员和采集过程中，残留恶性浆细胞也可能进入自体移植物。
近日，Blood Cancer Journal发表一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究，纳入649例接受前线ASCT的NDMM患者，系统评估自体移植物（autograft，AG）MRD与移植后生存结局的关系。研究显示，AG MRD阴性与更好的PFS和OS显著相关，即使采集前骨髓MRD阳性，AG MRD阴性患者仍可获得与骨髓MRD阴性/AG MRD阴性患者相近的预后，为ASCT背景下进一步优化MRD评估和风险分层提供了新的方向。
研究设计
研究回顾性纳入2017年9月至2023年12月在MSKCC接受干细胞采集及前线ASCT的649例NDMM患者。患者中位年龄63岁（32～80岁），56%为男性，45%存在至少一种高危细胞遗传学异常。患者接受中位6个周期的诱导治疗，其中55%接受含来那度胺和蛋白酶体抑制剂的三药方案，包括RVd或KRd；29%接受达雷妥尤单抗为基础的四药方案，包括D-RVd和D-KRd；其余16%接受其他方案。
研究分别在诱导治疗后、干细胞采集前及ASCT后第100天评估骨髓MRD，并在干细胞采集过程中实时获取自体移植物样本进行MRD检测。MRD采用MSKCC 10色或12色单管多参数流式细胞术检测，灵敏度达到10-5。研究主要比较AG MRD阴性与阳性患者的PFS和OS，并进一步分析AG MRD与采集前骨髓MRD、高危细胞遗传学及不同诱导方案之间的关系。
主要结果
01、AG MRD阴性率达到71.6%，达雷妥尤单抗四药方案最高
在649例患者中，465例（71.6%）达到AG MRD阴性。不同诱导方案之间存在明显差异。D-KRd组AG MRD阴性率最高，达到92.3%，D-RVd组为82.3%，KRd组和RVd组分别为72.6%和61.9%。
在具有配对骨髓和AG MRD检测结果的524例患者中，采集前骨髓MRD阴性率仅为22%，而AG MRD阴性率达到72.7%。其中，115例骨髓MRD阴性患者全部同时达到AG MRD阴性；而在409例骨髓MRD阳性患者中，266例（65%）已经达到AG MRD阴性。
不同诱导方案中均观察到类似现象。例如，D-KRd组AG MRD阴性率为97%，而采集前骨髓MRD阴性率为33%；D-RVd组分别为83%和29%；KRd组为74%和20%；RVd组为62%和18%。这表明，采集前骨髓MRD状态与AG MRD状态并非完全一致，部分骨髓MRD阳性的患者在干细胞采集时已经达到AG MRD阴性。
图1. 骨髓与自体移植物的微小残留病（MRD）阴性率存在不一致性，且随诱导治疗方案而异
02、AG MRD阴性与更长PFS和OS显著相关
中位随访34个月后，AG MRD阴性患者表现出明显更好的生存结局。AG MRD阴性患者的3年PFS率为81%，而AG MRD阳性患者为45%（P<0.001）；3年OS率分别为93%和76%（P<0.001）。
在具有配对MRD结果的患者中，这一差异进一步得到体现。骨髓MRD阴性/AG MRD阴性患者的3年PFS为82%，骨髓MRD阳性/AG MRD阴性患者同样达到81%，而骨髓MRD阳性/AG MRD阳性患者仅为45%。OS呈现相似结果：上述三组患者的3年OS率分别为94%、93%和76%。
图2. 自体移植物微小残留病灶（MRD）阴性与多发性骨髓瘤患者接受自体干细胞移植（ASCT）后生存获益显著相关
因此，在骨髓MRD阳性患者中，AG MRD状态进一步区分了不同的预后人群：骨髓MRD阳性但AG MRD阴性的患者，其移植后3年PFS和OS与骨髓MRD阴性/AG MRD阴性患者接近，而AG MRD阳性患者的结局明显较差。
多因素分析进一步显示，在调整采集前骨髓MRD、ISS分期、诱导方案及高危细胞遗传学异常数量等因素后，AG MRD阴性仍与更好的PFS独立相关，HR为0.46（95% CI：0.31～0.68，P<0.001）。
03、高危细胞遗传学患者中，AG MRD仍具有预后区分价值
研究进一步分析了高危细胞遗传学亚组。AG MRD阴性且无高危细胞遗传学异常患者的3年PFS为85%，AG MRD阴性但存在高危细胞遗传学异常患者为72%；AG MRD阳性且无高危细胞遗传学异常患者为50%，同时存在AG MRD阳性和高危细胞遗传学异常患者则为40%。3年OS率分别为95%、93%、81%和72%。
图3. 对于伴有高危细胞遗传学异常的多发性骨髓瘤患者，移植物微小残留病（MRD）阴性与自体造血干细胞移植（ASCT）后生存改善相关
即使在高危细胞遗传学背景下，AG MRD阴性仍与更好的PFS和OS相关。研究结果提示，AG MRD可能在现有细胞遗传学及骨髓MRD风险评估之外，提供进一步的预后信息。
04、AG MRD阳性可能提示更高的移植后残留疾病风险
研究还观察了ASCT后第100天的骨髓MRD变化。在AG MRD阴性患者中，采集前骨髓MRD阴性率为30%，至ASCT后第100天提高至52%（200/381）；而在AG MRD阳性患者中，第100天骨髓MRD阴性率仅为13%（19/143）。这一结果进一步显示，AG MRD状态与移植后疾病清除程度存在关联。
研究还比较了达雷妥尤单抗四药方案不同诱导周期患者的AG MRD阴性率。接受4个周期与5个及以上周期治疗的患者，AG MRD阴性率分别为87.5%和84.2%，差异并不明显。不过，该结果来自回顾性分析，尚不能据此确定最佳诱导周期或改变临床治疗策略。
总结与启示
本研究基于649例接受前线ASCT的NDMM患者数据发现，AG MRD阴性与显著更好的移植后PFS和OS相关，并在调整骨髓MRD、ISS、诱导方案及高危细胞遗传学等因素后仍具有独立预后价值。
尤其值得关注的是，在采集前骨髓MRD阳性的患者中，AG MRD阴性者的3年PFS达到81%，与骨髓MRD阴性/AG MRD阴性患者的82%接近，而AG MRD阳性患者的3年PFS仅为45%。这一结果提示，AG MRD可能提供传统骨髓MRD之外的补充预后信息。
不过，该研究为单中心回顾性分析，患者诱导方案、治疗周期及移植后治疗存在一定异质性，且AG MRD检测目前尚未成为常规临床实践。因此，AG MRD能否用于指导移植后风险分层及治疗决策，仍需前瞻性研究进一步验证。
总体而言，在现代诱导治疗不断提高NDMM缓解深度的背景下，本研究将MRD评估从传统的骨髓检测进一步延伸至自体移植物，为理解患者接受ASCT时的疾病状态及优化移植后风险分层提供了新的研究方向。