编者按：套细胞淋巴瘤（MCL）的分子景观表征已使预后不良生物标志物的识别成为可能，尤其是TP53突变，现已纳入新诊断MCL患者的常规诊断流程。然而，大多数遗传改变是在纳入年轻、适合自体干细胞移植（ASCT）患者的临床试验背景下识别的，老年MCL患者数据仍然有限。近期，Blood Advances发表FIL V-RBAC试验的分子辅助研究，全面剖析了老年MCL患者的分子景观，识别出CD36突变和ATM单打击异常两个既往未被认识的预后标志物，并构建了一个4因素分子预后模型。本文特整理核心要点，以飨读者。
为什么需要更精细的分子分层：老年MCL预后异质性仍大
MCL治疗格局正快速演变，通路抑制剂尤其是BTK抑制剂即将进入年轻和老年患者的前线治疗。尽管取得进展，临床结局仍然异质，特别是在不适合ASCT的老年患者中。尽管TP53破坏已成为不良预后的主要决定因素，但能够细化风险分层和预测PFS的其他基因组生物标志物在该人群中仍定义不足。FIL V-RBAC试验是首个根据分子（TP53异常）和临床病理（Ki67水平和母细胞样变异）风险特征将MCL患者分层至不同治疗的前瞻性研究，为高危患者提供维奈克拉巩固和维持。该平台为全面评估不适合ASCT的MCL患者分子景观提供了独特机会。
研究设计：靶向146个MCL相关基因的CAPP-Seq，结合CNV分析
FIL V-RBAC是一项由意大利淋巴瘤基金会（FIL）开展的多中心II期临床试验，入组既往未治疗的MCL患者。患者根据Ki-67表达、TP53突变/缺失和形态（母细胞样变异存在）分为低危和高危组。所有患者接受4周期缩短R-BAC诱导治疗。低危患者接受额外2周期R-BAC，高危患者接受固定疗程口服维奈克拉巩固（4个月，800 mg/天）和维持（20个月，400 mg/天）。
本研究为分子辅助研究，从FFPE组织（74例）、骨髓穿刺液（47例）或流式细胞术证实MCL累及的外周血（11例）提取DNA。采用LyV4.0 CAPP-Seq检测，靶向146个MCL发病相关基因。VAF在外周血/骨髓设为1%，FFPE样本设为5%。CNV分析采用CNVkit软件工具包从靶向捕获测序数据推断拷贝数改变。主要终点为PFS，次要终点为OS。多因素分析内部验证采用1000次bootstrap重采样。
患者基线特征：中位年龄72岁
140例入组患者中，132例（94.3%）纳入本分子分析。中位年龄72岁（IQR 69-75），大多数为男性（75.8%）。Ki-67≥30%见于33例（25.0%），母细胞样形态见于13例（9.8%）。中位随访30.5个月。分析和不分析突变与CNV的患者PFS和OS相当，基线临床特征也相当。
分子景观：ATM是最常见突变基因
CAPP-Seq在所有患者中识别出至少一个非同义体细胞突变或一个CNV。最常见突变基因为ATM（41.7%），其次为TP53和KMT2D（各23.5%）。WHSC1突变14.4%，KMT2C 11.4%，BIRC3和UBR5各9.8%，NOTCH1 7.6%，CD36 5.3%。大多数ATM（54.2%）、TP53（58%）和WHSC1（100%）突变为非同义事件；KMT2D和UBR5突变主要为截短事件（96.8%）。
CNV分析中最常见改变包括3q26.32扩增（33%）、13q34缺失（28%）、1p21.3缺失（27%）、11q22.3缺失（包含ATM位点，24%）、13q14.3缺失（24%）和9p21.3缺失（包含CDKN2A位点，22%）。
图1. FIL V-RBAC试验的分子景观及其与基线临床病理特征的关联
CD36突变：独立于TP53的新型不良预后标志物
TP53突变与显著更差结局相关，3年PFS为30.8%，3年OS为45.7%，而野生型分别为79.9%和78.3%（均P<0.001）。按功能分层，TP53功能缺失（LOF）突变患者3年PFS为24.8%，功能获得（GOF）为45.7%；3年OS分别为28.6%和88.9%。
除TP53突变外，CD36突变成为MCL潜在的新的预后生物标志物。CD36突变病例（N=7，5.3%）3年PFS为14.3%，3年OS为21.4%，而野生型分别为71.1%和73.8%（P<0.0001和P<0.001）。共识别7个CD36突变（3个错义、2个剪接、1个移码和1个无义），均预测改变CD36蛋白功能。CD36突变未与任何其他高危突变和/或CNV显著共现。在多因素分析中，与任何HR试验定义特征一起测试，CD36突变保留独立预后价值（HR 4.78，95% CI 1.95-11.7，P<0.001）。
图2. TP53和CD36突变的预后影响
CDKN2A缺失与ATM单打击异常：老年MCL的独立预后生物标志物
CDKN2A缺失患者3年PFS和OS分别为43.1%和54.8%，而野生型分别为75.0%和73.7%（P=0.003和P=0.036）。在多因素分析中，纳入任何HR试验定义特征和CD36突变后，CDKN2A缺失（HR 2.35，95% CI 1.17-4.76，P=0.02）对更短PFS保留独立预后价值。
单打击ATM异常（即仅有突变或仅有缺失）患者，PFS长于双打击ATM异常或野生型患者：仅ATM突变3年PFS为89.0%，仅ATM缺失76.9%，双打击ATM 71.1%，ATM野生型50.5%。单打击ATM异常患者合并后3年PFS为86.0%，其他患者为56.1%（P=0.002）；3年OS为89.8% vs 59.1%（P=0.002）。校正HR试验定义特征、CD36突变和CDKN2A缺失后，单打击ATM异常与更好结局保留独立关联（HR 0.26，95% CI 0.10-0.67，P=0.005）。
图3. CDKN2A缺失和ATM异常的预后影响
因素分子预后模型：高危组从维奈克拉获益最大
由于HR试验定义特征在校正后失去独立预后因素地位，研究者提取TP53突变纳入多因素分析。CD36突变、TP53突变、CDKN2A缺失和单打击ATM异常在校正MIPI-c评分后也保留独立预后价值。根据β系数，TP53突变、CD36突变、CDKN2A缺失各赋1分；“无ATM单打击”也赋1分。该评分识别出四个PFS和OS显著不同的风险组：低危（0分，N=31），3年PFS和OS率均为100%；中危1（1分，N=63），3年PFS和OS分别为75.7%和74.9%；中危2（2分，N=28），3年PFS和OS分别为46.0%和47.0%；高危（3-4分，N=10），3年PFS和OS分别为0%和33.3%。模型PFS和OS的C-index分别为0.783和0.759，bootstrap校正后分别为0.782和0.756。
探索性评估显示，高危或中危2组接受维奈克拉的患者PFS趋势更好（3年PFS 38.4% vs 26.8%，P=0.100），OS显著更长（3年OS 53.2% vs 25.7%，P=0.011）；维奈克拉对中危1或低危患者PFS或OS无影响。
讨论与局限性
本研究提供了专门针对老年MCL患者的II期临床试验FIL V-RBAC的首个全面分子表征。数据显示：CD36突变作为MCL潜在的新不良预后生物标志物脱颖而出；ATM单打击异常代表首个与MCL长期持久缓解相关的生物标志物；整合四个生物标志物的4因素预后模型在老年MCL患者结局预测中优于临床和病理变量；分子高危患者从维奈克拉加入中获益最大。
CD36编码调节脂质代谢、肿瘤微环境相互作用和NF-κB信号的跨膜蛋白，这些是MCL生物学的关键通路；CD36表面表达已在MCL或AML中与不良结局相关，但其突变促进MCL进展的确切机制需专门功能研究。单打击ATM异常与优于双打击和野生型的结局相关，提示ATM功能障碍与治疗反应之间存在复杂非线性关系，可能反映DNA损伤反应通路部分损伤，增强化疗敏感性而不完全消除基因组稳定性。
局限性包括：V-RBAC试验未纳入利妥昔单抗维持治疗；缺乏外部验证队列，研究采用bootstrap方法支持CD36突变和单打击ATM异常的独立预后意义；维奈克拉为非随机给药，亚组样本量有限。
总结
本研究是纳入临床试验的老年MCL患者的最大规模全面分子分析。除TP53突变和CDKN2A缺失外，CD36突变和ATM单打击异常作为新的生物标志物出现，若经独立验证，可能被纳入专门临床试验，以进一步改善MCL患者的精准医学。
参考文献
Moia R, Almasri M, Carazzolo ME, et al. Molecular biomarkers as key determinants of outcome in mantle cell lymphoma: results from the FIL V-RBAC trial. Blood Adv. 2026. doi:10.1182/bloodadvances.2026020780.