编者按：BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已彻底改变慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）的治疗格局，使大多数患者预期寿命恢复正常。然而，ABL1激酶结构域突变驱动的耐药和不耐受仍是长期临床挑战。近期，Blood Reviews发表一篇综述，系统梳理了25年来TKI在CP-CML中的演变格局，涵盖一线选择、二线优化、T315I突变应对及第三代TKI与STAMP抑制剂的最新进展。本文特整理核心要点，以飨读者。

为什么TKI时代仍需不断优化：生存已接近正常，但耐药与不耐受仍是长期挑战

CML是一种克隆性骨髓增殖性疾病，年发病率约2/10万，占成人白血病的15%。自2001年伊马替尼获批以来，CML年死亡率从10%-20%降至1%-2%，患者预期寿命已接近正常，10年CML特异性OS约95%。HSCT仍是多线TKI治疗失败后的潜在治愈选择，但当代患者中使用不足5%。对于追求无治疗缓解（TFR）的年轻患者，更强效的第二代TKI可更快达到深度分子学缓解（DMR）；DMR持续≥5年者TFR率可达80%-85%，理论上功能性治愈比例可达55%-60%。然而，更新型TKI能否进一步提高TFR或改善生存，仍有待研究。

当前临床挑战：T315I“守门员”突变、依从性与不耐受管理

约30%-50%接受第二代TKI（达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）二线治疗的患者经历耐药或不耐受。在一项为期9年的欧洲真实世界研究中，失去治疗缓解或未达到最佳缓解并在TKI治疗期间出现BCR::ABL1激酶结构域突变的患者中，40%死于CML，28%继续治疗者出现疾病进展。

TKI耐药表现为未达到分子学里程碑时，BCR::ABL1突变检测可指导后续TKI选择。守门员T315I激酶结构域突变导致对伊马替尼和所有第二代TKI耐药；V299L、G250E和F317L对博舒替尼耐药；F317L/V/I/C和V299L对达沙替尼耐药；Y253H、E255K/V和F359V/C/I对尼洛替尼耐药；A337T、P465S、M244V和F359V/I/C对阿思尼布（首个靶向Abl肉豆蔻酰口袋的STAMP抑制剂）耐药。阿思尼布对携带e13a3（b2a3）和e14a3（b3a3）转录本的患者无活性，尽管这些较为罕见。

图1. TKI对BCR::ABL1突变细胞的敏感性谱

T315I突变代表重大临床挑战，在伊马替尼和第二代TKI耐药CML突变患者中约占20%，随治疗线数增加而升高。截至2013年（第三代TKI获批前），携带该突变且伊马替尼耐药的患者中位OS为4年（无T315I者未达到；p=0.006）。仅第三代TKI（帕纳替尼和在中国获批的奥雷巴替尼）以及STAMP抑制剂阿思尼布（需升级至200 mg每日两次，增加费用并可能损害获益:风险比）对该守门员突变有效。

其他导致TKI耐药的因素包括药物耐受性和依从性欠佳。耐受性可通过将治疗靶向至最佳生物学剂量（通常低于FDA批准剂量而不影响抗白血病活性）来优化。监测TKI不良事件和识别新出现的TKI相关医学疾病被认为与监测疾病缓解同等重要。

优化TKI依从性是当代CML治疗中的隐藏风险因素和最棘手挑战。ADAGIO研究的Kaplan-Meier建模分析发现，100%依从患者的CCyR和MMR可能性分别为83%和77%，而90%依从者分别为37%和39%。伊马替尼依从性从90%提高至100%与治疗缓解概率增加约2倍相关。评估和处理潜在不依从时，医生需区分有意和无意原因：有意原因可能包括不耐受，需调整剂量或其他支持措施；无意原因包括遗忘，可能对行为辅助（如药盒）有反应。即使1-2级不良事件也可能导致患者漏服。

TKI不耐受管理：对多种TKI不耐受的患者是特别具有挑战性的人群，治疗选择应同时考虑既往毒性和基线合并症。TKI交叉不耐受日益被认识。Busque等强调，不耐受是所有治疗线中TKI转换的主要原因；系列不耐受比系列耐药频繁3.6倍，支持部分患者存在潜在的类相关毒性易感性。对于有明显合并症者，每种TKI的毒性特征应与患者个体心血管、肺、代谢、胃肠道、肝脏等风险仔细匹配。

不应因不耐受而自动转换治疗，通常应首先考虑当前TKI的剂量优化，尤其对于3-4级不良事件或持续影响生活质量的1-2级毒性。在毒性改善至≤1级前暂时中断治疗，许多患者可在显著降低TKI剂量下维持足够分子学控制。然而，某些严重或复发性毒性应促使停用可疑药物并选择非重叠毒性特征的替代TKI：包括达沙替尼减量后仍复发的胸腔积液；肺动脉高压（最常与达沙替尼相关）；复发性或严重胰腺炎；临床显著心血管或动脉闭塞事件（尤其帕纳替尼或尼洛替尼）；免疫介导器官炎症如肺炎、心肌炎、心包炎、肝炎或肾炎；博舒替尼相关小肠结肠炎；罕见可逆性神经综合征；颅内压升高或视乳头水肿。

对于既往多种不耐受或合并症妨碍多种TKI标准剂量治疗的患者，目标应是确定个体化安全性特征最有利的药物，并使用能维持所需分子学缓解的最低剂量。因真性不耐受转换时，可考虑降低起始剂量，尤其对已获得CCyR、MMR或更深缓解者。实用减量范围包括：伊马替尼100-300 mg/天，达沙替尼20-50 mg/天，尼洛替尼200 mg/天或150 mg每日两次，博舒替尼100-300 mg/天，帕纳替尼15-30 mg/天。

一线TKI选择：伊马替尼仍是成本效益最优的基石

尽管至少16项随机试验证明第二代TKI较伊马替尼有更高的CCyR和MMR率，但没有任何TKI较伊马替尼显示显著生存获益。IRIS试验中，18个月CCyR率伊马替尼为76%，干扰素-阿糖胞苷为15%（p<0.001）。10年时仍接受伊马替尼的可评估患者中，约92%达到CCyR，93%达到MMR，63%达到MR4.5。

图2. BCR::ABL1 TKI在CP-CML患者中的比较疗效谱

伊马替尼副作用包括血细胞减少、外周和眶周水肿、恶心、皮疹、头痛、疲劳和肌肉骨骼效应（痉挛、关节痛、肌痛）。晚期少见毒性包括肾功能不全、神经功能恶化和罕见颅内压升高；罕见情况下可发生肝衰竭。

一线治疗中，当以生存正常化为主要目标，且患者有多种合并症和/或经济限制时，伊马替尼提供极佳治疗价值，年费用约<5500美元。这些获益需与BCR::ABL1突变驱动耐药和不耐受的可能性相平衡。

第二代TKI：更快更深缓解，但无生存优势且耐受性可能更差

尼洛替尼是2型BCR::ABL1 TKI，结合ABL1激酶结构域非活性构象。ENESTnd试验显示，尼洛替尼12个月CCyR率显著高于伊马替尼（78%-80% vs 65%；p<0.001）。10年随访显示，尼洛替尼和伊马替尼累积MMR率分别为78%-80% vs 63%，MR4.5率61% vs 39%，OS率88%-90% vs 88%，进展至加速/急变期风险2.5%-3.9% vs 8.5%。常见不良事件包括骨髓抑制、皮疹、头痛、疲劳、恶心/呕吐和肌肉骨骼效应。尼洛替尼还可导致或加重LDL高胆固醇血症，并可能与心血管和动脉闭塞不良事件相关，10年300 mg每日两次治疗发生率25%。尼洛替尼不建议用于糖尿病、心血管风险升高、血管闭塞事件或胰腺炎患者。

达沙替尼是1型BCR::ABL1 TKI，偏好结合活性“DFG-in”构象，也是Src家族激酶抑制剂。DASISION研究中，达沙替尼5年累积MMR和MR4.5率分别为76%和42%，伊马替尼为64%和33%；5年PFS和OS率分别为85%和91% vs 86%和90%。5年随访时，16%达沙替尼患者因治疗相关不良事件停药（伊马替尼7%）。常见治疗相关不良事件包括血细胞减少、头痛、腹泻、疲劳、皮疹、恶心/呕吐、水肿、胸腔（和心包）积液以及肌肉骨骼效应。达沙替尼现已仿制药可用，但肺部疾病患者一般应避免一线达沙替尼；共识指南建议呼吸衰竭和既往或合并心包或胸膜肺疾病患者避免一线达沙替尼。

博舒替尼是Src-ABL1双重抑制剂，靶向广泛激酶网络。BYOND试验中，耐药/不耐受患者CCyR率81%，MMR 72%，MR4.5 48%，4年OS率88.3%。BEFORE III期试验中，博舒替尼12个月MMR率高于伊马替尼（47% vs 37%，P=0.02），12个月CCyR率亦显著更高（77% vs 66%，P=0.0075）；长期随访显示OS无差异，5年OS率均为95%。胃肠道疾病包括腹泻（>80%患者）是博舒替尼最令人关注的不良事件，但通常轻微、短暂且可通过支持治疗和剂量调整管理。博舒替尼还可诱导胸腔积液（约10%）以及肺动脉高压（罕见），可能与急性肝炎相关。博舒替尼对T315I突变无活性。一线博舒替尼可能不是胃肠道疾病或肝肾功能障碍患者的最佳选择。

第三代TKI与STAMP抑制剂：T315I突变和多重耐药患者的选择

帕纳替尼是高效2型BCR::ABL1 TKI，对广谱ABL1变异（包括T315I）有活性，但在批准剂量45 mg/天下与显著毒性相关，包括动脉闭塞事件/静脉血栓栓塞、胰腺炎、肝毒性、高血压和皮疹。PACE试验5年随访中，CP-CML患者MCyR、MMR和MR4.5率分别为60%、40%和24%，5年PFS 53%，OS 73%；动脉闭塞事件见于31%患者，严重事件26%。OPTIC试验中，帕纳替尼根据缓解调整剂量（45、30、15 mg/天），达到BCR::ABL1 IS≤1%后减至15 mg/天。45 mg起始剂量组任何级别动脉闭塞事件9.6%，30 mg组5.3%，15 mg组3.2%。基于这些发现，T315I突变CML可起始45 mg/天，非T315I突变CML在至少两种既往TKI失败后可起始30 mg/天，BCR::ABL1 IS≤1%后减至15 mg/天。

阿思尼布是首个非ATP竞争性BCR::ABL1抑制剂，2021年10月获批用于既往至少两种TKI治疗的CP-CML和T315I突变患者，2024年10月获批用于新诊断CP-CML。与ATP竞争性TKI相比，阿思尼布对ABL1特异性更高，限制脱靶效应。ASCEMBL试验中，既往至少两种TKI治疗患者接受阿思尼布40 mg每日两次，156周时CCyR率43%，MMR率34%，3年估计PFS 85%，OS 92%。ASC4FIRST试验中，阿思尼布80 mg/天一线治疗，96周MMR率74%，研究者选择TKI为52%（p<0.001），伊马替尼为47%（p<0.001）。阿思尼布安全且耐受良好，剂量减少和中断较伊马替尼或第二代TKI更少。常见不良事件包括头痛、疲劳、皮疹、恶心和肌肉骨骼效应。T315I突变CML推荐阿思尼布剂量为200 mg每日两次，可能与毒性增加相关。

奥雷巴替尼（中国获批，其他地区研究中）结合野生型和突变型BCR::ABL1（活性和非活性构象），对ABL1激酶结构域遗传异常（包括复合突变）表现出最广泛的临床前活性谱，对T315I变异的IC50低于帕纳替尼或阿思尼布。在中国TKI耐药CML I/II期研究中，75例CP-CML伴单一T315I突变患者3年累积MMR率69%，MR4.5率55%。即使存在V299L、F359V、E255K和M244V突变，携带复合突变（如包含T315I的克隆）患者也经历深度缓解。国际Ib期试验中，对至少两种TKI耐药或不耐受的CP-CML患者（中位年龄51岁），帕纳替尼治疗失败后CCyR率58%，阿思尼布后60%；MMR率分别为37%和29%。常见治疗中出现的不良事件包括骨髓抑制、肌酸磷酸激酶和甘油三酯升高、头痛、疲劳和恶心。皮肤色素沉着过度（良性雀斑样痣）倾向轻微，不导致治疗中断。高血压发生率低于帕纳替尼，动脉闭塞事件发生率也较低。

结论：个体化选择是CP-CML管理的核心

每种获批的BCR::ABL1抑制剂均具有独特价值，在其选择和优化中需要相当的临床技巧以有效管理CP-CML。老年患者、经济资源有限和/或有合并症者、和/或重视生存高于其他考虑者可能更倾向于伊马替尼治疗。对伊马替尼缓解欠佳者和其他寻求TFR者可能更倾向于第二代TKI，尽管这些药物不赋予生存优势且可能较伊马替尼耐受性更差。对第二代TKI缓解不足者，包括携带T315I变异者，可能是帕纳替尼、阿思尼布以及（获批后）奥雷巴替尼治疗的候选者。阿思尼布最近获批一线治疗，提供耐受性良好且覆盖广谱ABL1突变的选择。在既往治疗患者中，T315I突变疾病推荐较高剂量可能导致阿思尼布毒性。

参考文献

Haddad FG, Lipton JH, Jabbour EJ, Kantarjian HM, Zhai Y. The evolving landscape of tyrosine kinase inhibitors in chronic-phase chronic myeloid leukemia: A 25-year journey. Blood Rev. 2026. doi:10.1016/j.blre.2026.101020.