母细胞型浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是一种极为罕见的侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特征表现为典型的免疫表型——包括CD4、CD56、TCL1以及强烈的CD123表达，预后极差，在常规化疗下的中位总生存期（OS）仅为8–14个月。目前，达到首次完全缓解（CR1）后行同种异体造血干细胞移植（allo- HSCT）是公认的治愈标准，但对于因高龄、合并症或缺乏合适的HLA匹配供者而无法接受allo- HSCT 治疗的患者而言，治疗陷入困境。近年来，针对CD123的靶向疗法，如tagraxofusp和pivekimab sunirine（PVEK），显著提高了缓解率；然而，这些药物常作为移植前的临时“桥梁”，当作为单药治疗时，其长期疗效有限。抗CD123嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为一种有前景的“活体药物”，能够对 BPDCN 实现深度分子减瘤。尽管如此，在“无供者”情况下，如何巩固缓解深度，尤其是预防晚期克隆逃逸方面，仍缺乏明确策略。

近期，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科胡凯教授团队的杨帆医生在Frontiers in Immunology杂志发表了一篇题为“Anti-CD123 CAR-T therapy combined with autologous SCT and venetoclax maintenance in refractory BPDCN ineligible for allogeneic transplantation: a case report and review of the literature”的论文，为一例无异基因移植供者的BPDCN患者尝试了新的治疗方式，给各位专家学者提供了新的思路。

胡凯教授谈到：对于无法进行异基因造血干细胞移植的复发/难治性（R/R）BPDCN患者来说，治愈希望渺茫。近期，我们利用本中心CAR-T细胞与自体移植相结合的前沿理念及丰富的治疗经验，成功治疗了一例缺乏异基因移植供者的R/R BPDCN 患者。本模式为新型的“三重整合”巩固治疗策略，采用高剂量预处理，随后进行自体干细胞移植（ASCT），继而输注抗CD123 CAR-T细胞，在造血恢复后使用 BCL -2抑制剂维奈克拉进行维持治疗。该方案实现了超过13个月的持久无病生存期（DFS），为不适合移植的 BPDCN 患者提供了潜在的治愈性替代方案。

病例介绍

55岁男性，因无痛性颈部及腋窝淋巴结肿大伴颈部和上臂出现弥漫性紫红色、不褪色的皮肤斑块而就诊。超声检查证实存在广泛性淋巴结肿大（最大淋巴结：右侧腹股沟区，大小为3.3×1.2厘米）。腋窝淋巴结活检显示恶性造血细胞浸润。免疫组化（IHC）检测结果符合 BPDCN 细胞特征：CD123+、CD4+、CD56+、CD43+、TCF4+、TCL1A+、TdT+及CD33+；而谱系特异性标志物（CD3、CD5、CD19、CD20、MPO及CD34）均为阴性。Ki-67指数为40%–60%， BCL-2强表达（约100%）。骨髓穿刺结果显示 BPDCN 母细胞占比26%，核型为正常46，XY。脑脊液（CSF）流式细胞术检测提示中枢神经系统受累比例为10.54%。 

外院给予一线Hyper- CVAD（A/B）交替并联合鞘注（IT），9个周期后，患者达到了完全缓解（CR），中枢（-）。然而，骨髓中的微小残留病（MRD）仍然存在（0.98%）。缺乏合适的异基因 HSCT 供者，无法行allo-HSCT。

抗CD123 CAR-T疗法联合自体干细胞移植：该方案采用高剂量预处理，继以自体干细胞回输（第0天），并在+2天输注抗CD123 CAR-T细胞，以实现骨髓MRD深度清除（见图1）。

图1

治疗毒性管理：第+3天，患者出现1-2级CRS，经静脉注射地塞米松（10 mg q12h）治疗后缓解。病情稳定激素逐步减量。第+11天，患者再次出现2级CRS，同时观察到显著的高铁蛋白血症（25,500 ng/mL）、低纤维蛋白原血症（0.7 g/L）及 IFN -g水平明显升高（141.2 pg/mL），同时伴有转氨酶升高（ALT 122 U/L、AST 73 U/L、T-Bil 27.8 μmol/L、D-Bil 14.8 μmol/L），临床高度怀疑免疫效应细胞相关 HLH 样综合征（IEC-HS），遂改用甲泼尼龙（60 mg q12h），同时给予单次剂量的依马利尤单抗（1 mg/kg）。随后肝功能及 IFN -g水平逐渐恢复正常。第+20天，患者出现CRS的临床再次反复，表现为反复高热和低血压。符合III级CRS标准。值得注意的是，中性粒细胞计数（ANC）同步降至0.7×10⁹/L。实验室检查结果显示以下细胞因子及炎症指标：IL-6 105.13 pg/mL、IL-8 40.64 pg/mL、IL-10 38.39 pg/mL、铁蛋白25,451 ng/mL、可溶性CD25（sCD25）2,949 pg/mL、纤维蛋白原1.3 g/L。高度怀疑IEC-HS复发，给予第二剂依马利尤单抗（1 mg/kg）。患者迅速产生应答，体温与血压均趋于稳定。于第+25天病情稳定，随后逐步减量使用类固醇并于第+60天完全停药（治疗过程见图2，细胞因子波动见图3A,B）。

图2

CAR-T扩增及造血恢复：外周血中CD123 CAR-T细胞扩增在第+14天达到峰值，通过qPCR检测结果为65,907拷贝/μg DNA，流式细胞术检测值为1.28×10⁷/L。虽然CAR-T细胞水平在第+30天后显著下降，但通过qPCR检测仍可在输注后第+110天检测到其存在（见图3C、D）。中性粒细胞植入发生于第+13天；然而，持续的血小板减少症依然存在，这可能源于CAR-T细胞介导的骨髓抑制。第+37天，患者接受了淋巴清除治疗（环磷酰胺300 mg/m²/天，第-4至-2天；氟达拉滨30 mg/m²/天，第-4至-3天；依托泊苷50 mg/d，第-4至-2天），以清除残留的CAR-T细胞，随后进行了第二次“挽救性”干细胞输注（CD34⁺细胞1.0×10⁶/kg）。至第+58天，血小板植入成功实现（见图3E）。整个治疗期间均维持了标准抗菌预防方案，未记录到机会性感染病例。

图3

维持治疗与随访：患者实现了早期分子清除，骨髓流式细胞术检测显示，在第+18天和第+25天均未发现 MRD 证据（图4骨髓流式检测图，4A为治疗前，4B为治疗后+25天）。至第+90天，患者完全血液学恢复，且骨髓与脑脊液（CSF）中均持续呈 MRD 阴性。移植后第3个月，开始采用维奈克拉（50 mg/d）进行维持治疗。在第13个月随访时，患者仍处于持续完全缓解状态。

图4

治疗体会与临床启示

胡凯教授指出，R/R BPDCN的治疗，尤其是在缺乏合适同种异体供者的患者中，仍然是一个亟待解决的关键医学难题。尽管诸如靶向CD123的细胞毒素tagraxofusp和抗体偶联药物pivekimab sunirine（PVEK）等新型靶向疗法已在初治和R/R患者中显示出良好的疗效（6,28），但这些药物目前在中国尚无法获得。早期临床试验的最新数据表明，抗CD123 CAR-T细胞在 BPDCN 中具有强大的抗白血病活性；然而，其长期存续能力有限且体内扩增效果不一致，这常导致患者在未接受进一步巩固治疗的情况下早期复发。此外，由于CD123也在正常造血干细胞和祖细胞（HSPCs）上表达，骨髓抑制及持续存在的危及生命的血细胞减少症仍是关键的安全隐患。为应对这些挑战，我们结合自身优势，将ASCT与CAR-T疗法相结合可提供一种双重解决方案：高剂量预处理方案通过诱导稳态细胞因子环境，为CAR-T细胞的扩增创造更有利的微环境；而随后输注自体干细胞则能提供至关重要的“造血救援”，以减轻预期的髓系毒性。

本例患者治疗过程中还有一个亮点，就是在治疗过程中出现疑似免疫效应细胞相关 HLH 样综合征（IEC-HS），其特征包括极高水平的铁蛋白血症（>10,000 ng/mL）、低纤维蛋白原血症及 IFN -g水平升高，我们预先使用了依马利尤单抗（一种抗 IFN -g单克隆抗体），从而迅速实现了病情稳定。尽管目前尚无关于在IEC-HS中预防或提前使用依马利尤单抗的明确指南，但我们根据患者的具体临床状况，在每次发作期间给予单次剂量（1 mg/kg），结果取得了显著的治疗效果。这凸显了在标准CRS之外，对细胞因子介导的毒性进行严密监测的必要性，以及靶向中和剂在处理严重CAR-T相关并发症中的潜在作用。

鉴于复发/难治性 BPDCN 患者具有较高的复发风险，我们采用维奈克拉（一种 BCL -2抑制剂）进行维持治疗。 BPDCN 对 BCL -2表现出高度依赖性，而维奈托克已在该背景下展现出强大的临床前及临床活性。口服给药的便利性以及患者持续13个月的无病生存期（DFS）表明，维奈托克可能在防止移植后残留克隆“晚期逃逸”方面发挥决定性作用。

北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科近年来积累了丰富的淋巴瘤CAR-T治疗经验，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，面临的临床问题更加复杂。选择合适的CAR-T治疗时机，探索个性化、精细化、全程化的管理，仍然是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。未来可以结合临床、病理、分子、影像等整合诊断技术来帮助我们更早了解哪些对常规治疗无效的患者可从精准化CAR-T治疗中获益，并且可以通过监测ctDNA等方式提早发现复发倾向，抢先治疗，从而延长患者生存。

专家简介

胡凯 教授

北京高博医院

主任医师，医学博士，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科主任

从事血液肿瘤科工作20余年，2019至今任淋巴瘤骨髓瘤科科主任，专业方向为血液系统恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的标准化诊治，主攻免疫治疗（CAR-T细胞治疗，抗体及靶向免疫治疗等）；擅长综合规范化治疗、细胞免疫治疗、抗体类药物及分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗的综合应用，以及自体/异体造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤及移植后合并症的诊治，已有千例以上免疫治疗淋巴瘤及骨髓瘤的临床经验；其中，CAR-T细胞治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤及CD19 CAR-T治疗失败后的探索性研究发表SCI论文40余篇，累计影响因子100分左右；其中，序贯二次CAR-T治疗、CAR-T联合ASCT治疗及异体CART结合异体造血干细胞移植治疗淋巴瘤及骨髓瘤更为国际领先模式，得到国内外学者广泛关注及认可。深耕临床的同时，作为主要研究者开展临床试验（IND及IIT）近40项，共参研100余项。团队的各项研究成果多次在ASH（美国血液学年会）、EHA（欧洲血液学年会）、EBMT做了大会发言，并代表国内顶尖学者成为EBMT成员。拥有科研专利一项（专利号：201420394032X），参编参译著作7本，主编3本。在多个学术团体任职。

学术任职：

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员；

中国健康管理协会健康科普专业委员会委员；

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员；

北京建促会血液肿瘤精准诊疗专家委员会主任委员；

北京医学会市级“枢纽型”社会组织专家委员；

北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员；

北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员；

北京市医学会血液委员会青年委员

杨帆

北京高博医院

副主任医师，医学硕士，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科副主任

从事血液科工作近20年，专业方向为复发难治白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的CAR-T治疗及造血干细胞移植治疗，及移植后合并症的诊治。近年多次在ASH（美国血液学年会）、EBMT（欧洲移植学会）、EHA（欧洲血液学年会）、APBMT（亚太地区血液学年后）、淋巴瘤骨髓瘤免疫与靶向治疗国际高峰论坛、中国女医师协会血液学专委会分会大会均做了大会发言，代表团队在国际大会做壁报展示20余次，得到国内外广泛关注及认可。参写SCI文章20余篇，任新版《淋巴瘤靶向及免疫治疗手册》副主编。对难治/复发白血病、淋巴瘤患者的治疗有独到见解，对处理CAR-T细胞免疫治疗、移植后急、慢性移植物抗宿主病、VOD、TMA、PTLD、感染、复发、CART后CRS及ICANS等并发症有丰富经验。

学术任职：

中国女医师协会第一届靶向专业委员会常委

北京建促会血液肿瘤精准诊疗专家委员会秘书长

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员

北京癌症防治学会血液病工作委员会红细胞疾病专委会委员

中国女医师协会第一届血液专业委员会委员

中国女医师协会血液淋巴专委会委员

中国女医师协会血液学专委会白血病学组委员

中国女医师协会血液学专委会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组委员

高博医疗集团成人淋巴瘤（秘书）、免疫治疗、造血干细胞移植专委会委员