急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液肿瘤。其中，携带 FLT3-ITD 突变的患者占比约 20%-30%。FLT3-ITD是AML的重要驱动突变，在AML发病过程中常作为晚期突变事件，常与NPM1、DNMT3A、WT1等突变共存。尽管该突变通常预示预后不良，但临床观察发现，不同 FLT3-ITD+ 患者的生存结局存在巨大差异。以往研究多关注FLT3-ITD本身的分子特征，但其克隆起源对预后的影响常被忽视。此外，从初治到难治/复发（R/R）过程中，驱动耐药的关键遗传学演化规律仍待挖掘。
近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥/邱少伟教授团队于2025年12月在《Neoplasia》(IF=7.7分)在线发表论著“Clonal architecture of FLT3-ITD and acquired 13q uniparental disomy define prognostic heterogeneity and therapeutic vulnerabilities in acute myeloid leukemia”。该研究揭示了 FLT3-ITD 的克隆起源及 13q UPD 在 AML 精准分层与治疗中的关键作用。
研究团队回顾性分析了自2020年4月至2023年7月期间该院收治的149例FLT3-ITD突变阳性的AML患者临床数据，并整合基因组、转录组数据，首次根据克隆起源将患者分为四种亚型：DNMT3A/NPM1突变、IDH/NPM1突变、转录因子（TF）基因突变或融合基因、其他（Other）变异克隆起源。
研究发现，不同起源亚型的预后截然不同，这为精准分层提供了全新的视角。在四种亚型中，DNMT3A/NPM1 起源的患者预后最差，这与既往的研究报道一致。但该克隆起源的患者仍具有一定的异质性，其内部根据细胞分化状态进一步分为“造血干细胞（HSC）样”和“单核细胞(Mono)样”两个亚群。其中，呈现 HSC 表达特征的患者初诊时肿瘤负荷更高，无病生存（EFS）显著缩短。
通过纵向全外显子测序，研究发现 13q UPD（单亲二倍体） 是疾病进展的核心驱动力。特别是在 DNMT3A/NPM1 起源的 R/R 患者中，13q UPD 的检出率高达 100%（8/8）。研究进一步阐明了 13q UPD 导致化疗耐药与复发的两种模式：1）治疗诱导型：治疗过程中获得的13q UPD赋予初诊时的FLT3-ITD杂合克隆存活及增殖优势，在疾病进展时扩增（50%，4/8）（左）；2）预存逃逸型： 初诊时即已存在微小13q UPD克隆，在治疗压力下成功逃逸并持续存在，最终导致复发（50%，4/8）（右）。
单细胞分析显示，DNMT3A/NPM1 起源的肿瘤细胞内 DNA 同源重组修复（HRR）通路显著活跃，这可能成为潜在的治疗突破口。基于此发现，研究团队提出：针对该类高危人群，未来可尝试使用 PARP 抑制剂，或将其与现有的维奈克拉（Venetoclax）及 FLT3 抑制剂联合使用。这种精准打击 DNA 修复途径的方案，有望为难治性 FLT3-ITD 突变 AML 患者提供更有效的治疗策略。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、邱少伟教授为共同通讯作者，赖安丽博士（现中国医学科学院血液病医院住院医师）、博士后刘文兵(现天津医学健康研究院助理研究员)为共同第一作者。上述研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、天津市自然科学基金等多个项目支持。
撰稿人：赖安丽
审核：邱少伟
王建祥 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任；
教授，主任医师，博士生导师；
中国医学科学院北京协和医学院首批长聘教授；
国家百千万人才工程国家级人选；
中华医学会血液学分会第十届主任委员；
中国医师协会内科医师分会副会长、血液科医师分会副会长等职务；
天津授衔专家、海河医学学者、首届天津名医、获天津市“十佳”医务工作者、“中国好医生”月度人物；
从事血液病临床与基础工作多年，对各种血液病的诊治具有丰富的临床经验，现主要从事白血病及血液肿瘤的临床与基础研究。
邱少伟 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任
北京协和医学院硕士生导师
北京协和医学院医学博士
美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者
天津市青年科技优秀人才
研究领域为急性白血病发病耐药机制和免疫靶向治疗
以第一作者或通讯作者在Blood, Cancer research, Leukemia, J Clin Invest, Blood Cancer journal, Haematologica, Br J Haematol等杂志发表SCI论文20余篇，主持国自然基金和天津市自然基金等，科技部重点研发计划项目骨干。