编者按：2024年6月22日至6月26日，第32届国际血栓与止血学会（ISTH 2024）大会在泰国曼谷举办。作为血栓与止血领域最具影响力的国际盛会，ISTH大会凭借其深远的学术影响力和丰富的学术内容，吸引了全球数千名顶尖专家学者的参与。他们在此分享最新的研究成果，交流前沿的科学发现，致力于推动血栓与止血领域诊疗方法的改善，以及促进对血栓和出血性疾病的深入认识。在本次会议上，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）李玥莹研究员口头报告了“分化途径决定成人巨核细胞形成的功能输出”的研究成果，《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀李玥莹研究员解读该研究内容及临床意义。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在造血系统的研究中，巨核细胞的分化途径一直是一个重要的研究方向。请您谈谈目前在该方面有哪些重要研究进展？

李玥莹研究员：巨核细胞的分化路径是目前生物医学领域中的一大研究热点。早在2016年前后，多个实验室就已经揭示了巨核细胞与其他血液细胞不同，部分巨核细胞可直接源自造血干细胞或祖细胞。然而，这一分化路径的过程和机制尚未被完全揭示。早期研究采用了包括单细胞移植（single cell transplantation）、单细胞分化（single cell differentiation）和条形码（barcoding）技术等多种方法来探究这一路径。近期该领域迎来了诸多突破性进展，在本月Cell杂志和Nature Immunology杂志同时发表了两篇关于巨核细胞分化路径的研究，而我们团队也在今年3月Immunity杂志上发表了相关研究成果。这些最新的研究为我们描绘了一个较为清晰的分化路径，并揭示了其中存在两条主要的路径。

比较有代表性的是Cell杂志上发表的研究《An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis》，作者发现老年化情况下存在一种可称为捷径（Shortcut）的分化路径（differentiation route），这种路径产生的血小板具有高反应性。这一发现引起了业界的广泛关注，因为它解释了为什么在衰老条件下，血小板会呈现高反应性，从而更容易形成血栓等问题。我们团队的研究也发现在生理条件下存在快速的分化路径，但层级与Cell杂志文章有所不同。Cell杂志文章关注的是更早期的LT-HSC和ST-HSC阶段，而我们的研究则聚焦于下游的MPP阶段。这表明在巨核细胞分化领域，仍存在许多值得深入探究的方面，包括生理与病理条件下的差异、不同病理条件下的调控机制等，这些都是未来大家研究的重要方向。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次ISTH大会上，您口头报告了“分化途径决定成人巨核细胞形成的功能输出”，可否请您详细介绍下该研究结果？特别是关于直接和逐步分化途径产生的巨核细胞在功能上的差异。

李玥莹研究员：首先，我想强调的是这项工作是一个团队协作的成果。我们的研究团队包括来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究员、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所)程涛教授和程辉教授，以及中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王前飞研究员和我。这是一个强强联合的组合，其中周波老师团队拥有出色的谱系示踪的小鼠模型，而我们则在单细胞，特别是巨核细胞异质性方面有一些初步的探索，因此我们基于共同的兴趣展开了合作。

我们的研究初衷是探讨不同的分化路径是否与巨核细胞的功能异质性相关。在这项研究中，我认为首先这个模型非常出色，因为它可以直接通过CD48的表达来区分人体内巨核细胞形成的直接路径和逐级路径。我们的优势在于利用单细胞测序技术（single cell sequencing）来探测巨核细胞的不同功能，包括常规的止血功能、新发现的免疫功能，以及支持造血干细胞的微环境功能。结合这两个优秀的模型和研究基础，我们确实发现巨核细胞与其他谱系有所不同。其他谱系通常只有一条路径来源，但巨核细胞约50%来自直接路径，50%来自逐级路径。将这两条路径与功能异质性相结合后，我们发现虽然两条路径在产生血小板方面相似，但直接路径会产生更多的作为微环境支持功能（Niche-supporting）的巨核细胞，这可能有助于调控造血干细胞的发育和分化；而逐级路径则能分化出更多具有免疫功能的巨核细胞，这在某些炎症条件下尤为重要。

除了生理条件下的差异外，我们还观察了两种应激条件（stress condition）。在模拟化疗条件下，直接路径会被调动起来，产生更多的具有微环境支持功能的巨核细胞。而在炎症条件下，逐步路径会被更多地激活，产生更多的免疫巨核细胞。这些发现表明，在未来的研究中，可以通过调控不同的路径来产生不同功能的巨核细胞，从而影响巨核细胞和血小板的产生。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：研究发现不同分化途径产生的巨核细胞在生理和应激条件下具有不同的生物学意义和功能输出。这一发现对于未来治疗与巨核细胞相关疾病有何潜在影响？

李玥莹研究员：这是一个非常好的问题。

当我们的研究发表后，我们也一直在思考它如何为基础研究和临床领域，特别是针对某些疾病，带来实质性地改变和推动。我们特别关注的是，在哪些具体的疾病场景中，我们的研究成果可以被有效应用。

在巨核细胞、血小板相关疾病领域，特别是血小板减少症方面，我们进行了深入的探讨。由于两条不同的路径都能产生血小板，并且初步的研究显示生理条件下，这两条路径在血小板功能和转录组方面具有一定的相似性。但在血小板减少症的疾病中，这两条路径的分化和调控是否有所不同并不知晓。值得一提的是，最近Cell杂志上发表的这篇文章，提到了在衰老条件下，直接路径会产生更多高反应性的血小板。巧合的是，我们也发现了类似的现象，即在衰老小鼠中，会产生更多来源直接路径的巨核细胞。

与Cell杂志上的这项研究相比，我们的研究不仅关注到了路径和血小板，还探究了巨核细胞的变化。在我们的衰老模型中，我们观察到直接路径的分化增多，且产生了一些大的巨核细胞，这些细胞可能是具有微环境支持功能的巨核细胞，它们对造血干细胞调控具有密切的关系。我们认为通过揭示不同功能巨核细胞的产生，有可能找到调控其产生的机制和方法。因此我们认为在衰老领域，还有众多值得探索的方向。

专家简介

李玥莹 研究员

中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）研究员，博士生导师。北京市杰出青年科学基金获得者，中国科学院青年创新促进会优秀会员。首届中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会青年委员。2010年博士毕业于北京协和医学院血液学研究所。主要研究方向是利用功能基因组学研究造血系统巨核谱系的细胞异质性和血小板疾病。以通讯作者（含共同）在Immunity，Blood（2018，2021），Genomics Proteomics & Bioinformatics，J Biol Chem等国际权威期刊发表多篇论文。成果获2016年教育部自然科学奖二等奖，2021年度中国血液学十大研究进展，2023年北京市科学技术奖自然科学奖二等奖等。