编者按：凝血系统调控机制与出血性疾病诊疗体系正经历从分子生物学到临床医学的范式革新。欧洲血友病和相关疾病协会（EAHAD）作为该领域的权威学术组织，始终肩负着推动学科发展、促进多中心研究协作的核心使命，致力于提升遗传性/获得性出血性疾病的精准诊疗水平。2025年2月4日至7日，第18届EAHAD年会于意大利米兰成功召开，汇集全球血液病学、遗传学、人工智能等多领域专家。本届会议呈现的学术报告犹如璀璨星河，从多维度为改善出血性疾病临床实践提供了突破性证据，标志着该领域正迈向"精准识别-智能干预-全程管理"的新纪元。

血友病与血管性血友病（VWD）作为遗传性出血性疾病的代表，其治疗领域近年迎来革命性突破。基因治疗的临床转化、非因子疗法的崛起以及新型递送技术的开发，正逐步改写传统治疗范式。《血液时讯》特梳理学术报告精华以飨读者。本期将精选5项聚焦前沿方向、具有临床价值的主题报告：VWD新型疗法、血友病A非因子药物、实验室监测技术的适应性挑战、基因治疗长期疗效，以及欧洲基因治疗真实世界数据，带领大家深入探索出凝血疾病诊疗领域的最新进展。
 

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血管性血友病领域正开发多种新疗法，如Rondoraptivon pegol（RP）、艾美赛珠单抗、VGA039、SP脂质纳米颗粒等，还有基因治疗相关探索，需临床研究验证疗效和安全性。
 

双特异性抗体、TFPI等非因子疗法有望突破传统替代治疗局限，血友病A药物（如艾美赛珠单抗、fitusiran）具有向罕见出血性疾病拓展的应用潜力。
 

艾美赛珠单抗、fitusiran等新型药物需依赖凝血酶生成试验或粘弹性检测监测，但实验室指标与临床结局关联性尚未明确，亟需标准化检测体系。
 

AAV载体基因治疗实现FIX长期稳定表达，FVIII表达半衰期较短；脂质纳米颗粒与纳米抗体技术有望突破递送瓶颈。

欧洲真实世界数据显示，基因治疗valoctocogene roxaparvovec在重型血友病A患者中可维持稳定的FVIII水平，肝酶升高等副作用可通过激素控制。

EAHAD 2025——学术报告精读

SPK33 丨血管性血友病的新型疗法

F. Leebeek （Erasmus University Medical Center）
 

血管性血友病（VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，主要表现为黏膜皮肤出血和围手术期出血。病情较重的VWD患者（主要为2型和3型）还可出现关节、肌肉及胃肠道出血。VWD患者的出血表型与健康相关生活质量下降相关。大多数轻度VWD患者接受去氨加压素治疗，而2型和3型患者主要接受血管性血友病因子（VWF）浓缩物治疗。部分患者因严重且频繁出血，需定期预防性输注VWF浓缩物以预防出血。近年来，已开发并研究了多种针对VWD的新疗法，这些疗法主要用于长期预防性治疗。
 

Rondoraptivon pegol（RP）是一种聚乙二醇化适配体，可与VWF的A1结构域结合。在2B型VWD患者中，RP使VWF:Ag和FVIII:C水平增加2-3倍，血小板计数增加3倍，并使VWF多聚体模式正常化。RP还可减少巨噬细胞依赖性VWF清除，从而延长VWF和FVIII的半衰期。需进一步研究RP治疗在2B型或其他类型VWD患者中的临床疗效。

此外，近期已有报道艾美赛珠单抗（emicizumab）作为VWD患者长期预防性治疗的成功案例。由于艾美赛珠单抗能产生类FVIII活性，因此可能减轻FVIII水平极低的VWD患者的出血。

VGA039是一种皮下注射的全人源IgG4单克隆抗体，可与S蛋白结合，并减弱其作为组织因子途径抑制物α（TFPIα）和活化蛋白C（aPC）的辅因子活性。VGA039在凝血启动和扩增阶段增强并恢复凝血酶生成。体外研究显示，无论何种类型VWD患者血浆样本中凝血酶生成均增加。在严重VWD的非人灵长类动物模型中，VGA039减少了黏膜出血时间和失血量。健康志愿者的I期试验显示，VGA039治疗后可增加凝血酶生成。

另一项新进展是SynthoPlate (SP)脂质纳米颗粒，这些颗粒通过肽修饰可结合胶原蛋白、VWF和活化血小板。在2B型和3型VWD小鼠模型及人类血小板试验中，SPs改善了血栓形成。纳米抗体（KBV13A12）能有效将VWF与白蛋白交联，在小鼠单次皮下注射后实现了长达10天的功能性止血。这些体内实验展示了未来VWD治疗的另一种潜在方法。

尽管基因治疗在VWD的临床前研究中已尝试，但尚未进入临床应用。近期开发了一种siRNA策略，旨在沉默导致显性1型或2型VWD的突变杂合VWF等位基因，从而恢复正常的VWF多聚体。这些siRNA的应用可能恢复VWD患者的VWF功能活性，但该策略尚未进入临床研究。使用CRISPR/Cas9技术在内皮集落形成细胞（ECFCs）中进行的基因编辑方法近期也有报道。通过CRISPR/Cas9成功编辑了VWF中的2A型突变（p.C1190R），并恢复了患者ECFCs的表型。基因编辑技术有望为VWD提供更持久的潜在治愈方案。

尽管这些创新的非因子疗法前景广阔，但仍需通过VWD患者的临床研究验证其疗效和安全性。

SPK34 丨血友病A新型疗法的机遇与挑战

P. J. Lenting （Université Paris-Sacl）

新型治疗方案彻底改变了血友病A的治疗格局。改良型凝血因子VIII（FVIII）及FVIII基因治疗旨在补充缺失的FVIII蛋白，而所谓的"非因子疗法"则通过不同机制纠正止血缺陷。一方面，双特异性抗体（如艾美赛珠单抗、其衍生物NXT007及Mim8）可部分模拟FVIIIa辅因子活性；抗组织因子途径抑制物（TFPI）单克隆抗体（如concizumab、马塔西单抗[Marstacimab]）以及研究性siRNA药物fitusiran则通过降低抗凝活性来恢复凝血酶生成。鉴于其临床有效性，这些非因子疗法为血友病A乃至罕见出血性疾病的临床管理提供了新视角。

针对罕见出血性疾病的新药研发因市场规模受限而面临挑战。此外，患者数量稀少使得获取安全性及有效性的高质量证据难度增加。鉴于血友病A药物已获批上市，将其拓展应用于罕见出血性疾病具有潜在价值。事实上，这一进程已在进行中。例如，艾美赛珠单抗在减少血管性血友病患者出血并发症方面已取得一定成绩。近期研究显示，fitusiran可在凝血因子X缺乏症小鼠模型中纠正止血功能。因此，探讨将血友病A药物应用于罕见出血性疾病的机遇与挑战具有重要价值。

SPK35 丨血友病治疗的实验室监测

A. Tripodi （IRCCS Cà Granda Maggiore Hospital Foundation）

目前血友病患者接受多种促止血药物进行预防性或按需治疗。实验室监测需根据药物种类调整，既带来机遇也面临挑战。传统上，血浆源性凝血因子浓缩物主要采用针对输注凝血因子校准的一期凝固法（OSA）监测，发色底物法（CA）应用较少。随着重组凝血因子浓缩物和/或延长半衰期的修饰型凝血因子问世，OSA与CA检测结果间可能存在差异，甚至不同品牌OSA试剂因成分不同也会产生结果偏差。这种差异与治疗产品的特性密切相关，几乎每种产品均需特定检测方法监测输注后活性水平，这意味着临床医生与实验室人员需密切沟通。
 

近年来非输血类药物被引入血友病治疗领域，包括双特异性单克隆抗体（如艾美赛珠单抗），其通过模拟FVIII功能，使FIXa在无FVIII时仍能激活FX。此外，抗组织因子途径抑制物（TFPI）单克隆抗体（如concizumab）及干扰抗凝血酶表达的fitusiran等药物通过可控调节促凝-抗凝平衡恢复血友病患者凝血功能。艾美赛珠单抗已完成III期临床试验并获监管机构批准用于血友病A的预防治疗，concizumab与fitusiran尚处试验阶段但临近获批。
 

上述药物的应用使实验室监测愈发复杂。遗憾的是，新型药物诱导的"FVIII或FIX等效活性"无法通过常规检测确定，因此实验室监测需依赖血浆药物浓度测定或整体凝血功能评估，如凝血酶生成试验[TGA]或粘弹性检测。尽管这些药物的血浆浓度与TGA/粘弹性检测结果存在剂量-效应关系，但目前尚无实验室指标与临床结局的明确关联，故仍采用固定剂量方案。理论上，concizumab和fitusiran可通过分别检测TFPI或抗凝血酶活性进行监测，但治疗可能使这些天然抗凝物水平过低而引发血栓事件。然而，目前缺乏TFPI的简易检测方法，现有抗凝血酶检测技术亦不完善。
 

总而言之，近二十年来新型血友病治疗药物使实验室监测面临前所未有的挑战。需开发专用检测方法并培养专业技术人员，同时亟需开展临床试验以建立实验室参数与临床结局的关联性。

SPK36 丨血友病基因治疗与新兴技术进展

D. Lillicrap（Queen’s University）

过去两年间，血友病A与B的基因治疗方案已相继获批进入临床应用。这一临床突破历经三十余年的基础研究与临床前探索，旨在提升该治疗模式的安全性与有效性。目前，基于腺相关病毒（AAV）载体递送的FVIII与FIX基因治疗均可实现持久的临床获益——出血事件减少且外源性凝血因子输注需求降低。在超过五年的随访中，绝大多数血友病A/B患者均持续观察到显著临床获益，部分FIX基因治疗患者的随访期已逾十年。
 

尽管取得了这些进展，实现血友病长期基因治疗潜力仍面临重要挑战。首先，现有FIX基因治疗效果优于FVIII基因转移：FIX表达的持久性显著更优，而FVIII表达水平在最初2-3年后会逐渐下降至10%~20%的稳定平台期。显然，FVIII基因治疗的改进将提升其临床接受度。除FVIII基因转移的特有挑战外，现有疗法仍受限于预存抗AAV免疫、儿童/青少年及抑制物患者被排除在治疗范围外，以及合并肝脏基础疾病患者的治疗顾虑。此外，因子表达水平的不可预测性始终是医患共同关注的核心问题。
 

基因编辑技术进展迅速，但所有新型长期疗法面临的主要挑战仍在于安全有效递送平台的开发。当前病毒载体仍是转基因递送的最优选择，尽管脂质纳米颗粒疗法在RNA递送领域成果显著，但DNA分子的核内转移仍存在明显技术瓶颈。除基因治疗外，更高效双特异性抗体及纳米抗体疗法的研发值得期待。此类药物通常仅需皮下给药，而纳米抗体的物理特性可能支持口服等更便捷的给药方式。毋庸置疑的是，过去十五年间血友病领域见证的治疗创新势头将持续推进。

SPK37 丨欧洲中心应用已上市基因治疗药物的临床经验

D. Lillicrap（Vivantes Klinikum Friedrichshain）

过去十年间，血友病治疗领域取得显著进展，基因治疗作为实现长期出血防护的新策略备受关注。早期研究通过AAV载体在动物模型中验证了凝血因子VIII和IX转基因的治疗潜力，为2000年代初启动的人体临床试验奠定基础。III期试验结果促使欧洲药品管理局（EMA）与美国食品药品监督管理局（FDA）附条件批准多款基因疗法，包括：用于成人重型血友病A的valoctocogene roxaparvovec，以及针对成人重/中型血友病B的etranacogene dezaparvovec与fidanacogene elaparvovec。

该讲座聚焦欧洲首批接受valoctocogene roxaparvovec基因治疗的成人重度血友病A患者真实世界数据，探讨两家欧洲中心的临床管理经验：意大利米兰Angelo Bianchi Bonomi血友病与血栓中心及德国柏林Friedrichshain医院儿童与成人血友病治疗中心。米兰中心报告的三例患者总体疗效良好，迄今未出现显著副作用，仅一例出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，经激素治疗后成功控制，所有病例持续随访中。柏林中心治疗的两例患者随访超一年，凝血因子VIII表达稳定且无需额外输注，其中一例因ALT升高接受泼尼松龙治疗。