编者按：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）是一种新型细胞免疫治疗技术，在难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中取得优异疗效。尽管如此，仍有相当部分患者对治疗无效或复发进展。如何进一步提高CAR-T细胞的疗效是未来的研究重点。在日前召开的“2024年金陵淋巴肿瘤论坛”上，浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授带来了题为《基于DLBCL病理特征的CAR-T耐药机制及其应对策略》的精彩报告。会后，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀钱文斌教授接受采访，就该话题做进一步分享。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T疗法作为新兴的免疫疗法，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中展现出巨大潜力，请您简要介绍下目前CAR-T治疗DLBCL现状，以及还面临哪些挑战？
钱文斌教授：我国目前已有两款CD19 CAR-T细胞获批用于治疗DLBCL。在实际临床应用中，浙江大学医学院附属第二医院血液内科有将近40例患者接受了CAR-T治疗，并取得了良好疗效。在疗效方面，中国患者的临床应用结果与国际临床试验的数据相似，甚至在毒副反应方面，尤其是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现出了更低的毒性。
目前CAR-T治疗临床应用的主要局限性在于价格昂贵和可及性较低。作为一种“活”的细胞药物，CAR-T疗法流程复杂、监管相对严格。CAR-T目前定价分别为120万和129万，整体治疗成本较高，尽管一些地区的商业保险可以覆盖部分费用，但可及性仍然较低。其次，自体CAR-T的制备流程相对复杂，需要从患者采集外周血的单个核细胞来制备CAR-T，制备过程一般需要两到三周。有些患者因疾病进展太快，最终很遗憾无法接受CAR-T治疗。因此，我们希望未来CAR-T细胞治疗价格能更加亲民。同时，通用型的CAR-T治疗也是未来的发展方向，其可及性和临床应用的便利性更佳。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T耐药机制复杂，涉及多个层面，如抗原逃逸、免疫抑制微环境等。可否请您从DLBCL的病理特征出发，详细阐述CAR-T耐药的可能机制？
钱文斌教授：研究表明，抗原逃逸导致的耐药发生率大约在20%~30%左右，表明大部分耐药还有其他的综合因素，包括肿瘤免疫微环境，PD-1/PD-L1免疫检查点导致的T细胞耗竭。另一个重要的原因是肿瘤细胞耐凋亡所导致的CAR-T耐药。从临床角度来看，很多临床因素和患者病理生理特点，例如大肿块、体能差、P53突变等患者的CAR-T疗效较差。
目前许多研究团队正在努力进一步改造CAR-T。例如，第四代CAR-T，也被称为装甲型CAR-T，使得CAR-T细胞能够克服肿瘤免疫微环境的因素或减少T细胞耗竭。我们团队也开展了第四代CAR-T治疗难治复发大B细胞淋巴瘤，患者中位无进展生存期（PFS）可达到13个月，与历史数据中位PFS 6个月相比有明显的提高，说明新型CAR-T有可能克服一部分耐药，提高CAR-T细胞治疗大B细胞淋巴瘤的疗效。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：面对CAR-T耐药的问题，目前临床上尚缺乏有效的应对策略。您在DLBCL的CAR-T治疗耐药应对策略方面有哪些独到的见解和研究成果？
钱文斌教授：免疫检查点信号通路活化可导致T细胞功能耗竭。我们团队开展了针对PD-1/PD-L1信号通路改造的CAR-T细胞治疗，取得了比较好的疗效。此外，还可以通过联合治疗，例如联合PD-1单抗或者去甲基化治疗，能够提高CAR-T疗效。我们进行了一个小样本研究CAR-T联合PD-1单抗治疗，中位PFS可以达到23个月，但这一发现仍需通过进一步的大样本、前瞻性的临床研究来证实。
此外，一些靶向药物，如BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼联合CAR-T治疗能够提高疗效。其他手段，如自体造血干细胞移植等，通过改善肿瘤微环境等，也能够提高CAR-T疗效。例如，武汉同济医院血液科团队研究的自体造血干细胞移植联合CAR-T细胞免疫治疗，在累及中枢神经系统的淋巴瘤、P53突变的DLBCL都取得了良好疗效。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：展望未来，您认为在CAR-T耐药性研究方面还有哪些挑战和机遇？您对于提高CAR-T疗效有哪些期待和建议？
钱文斌教授：DLBCL异质性较强，CAR-T耐药机制复杂。临床上哪些干预措施能够提高CAR-T疗效，目前这方面缺乏大样本、随机对照的临床研究。未来，我们需要进行大样本的临床研究，甚至随机对照临床研究来证实这些干预措施的有效性，为临床治疗提供更好的循证医学证据。
干预措施多种多样，特别是随着新型免疫治疗的涌现，例如双特异性抗体，这些药物未来可能在CAR-T的联合治疗中发挥重要作用。我们团队开展CAR-NK细胞疗法治疗DLBCL取得了令人鼓舞的结果，作为通用型细胞疗法初现曙光。此外，目前我国众多生物技术企业正积极开展CAR-T的研发工作，随着技术的不断进步以及研发的深入，我们期待会有越来越多价格亲民，患者可及性更好的产品上市，满足临床和患者未满足的需求。
专家简介
钱文斌 教授
主任医师
博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院血液内科 主任
中国医师协会血液科医师分会 委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会 常委中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组 委员
浙江省医学会血液学分会 主任委员
浙江省医师协会血液医师分会 副会长
浙江省抗癌协会血液淋巴专委会 副主任委员
以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal、Cancer Communication和Lancet Hematology等国际知名刊物发表SCI论文90余篇主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项