编者按：2024年4月14日至17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会，在英国名城格拉斯哥隆重举行。今年恰逢EBMT成立五十周年，本届盛会汇集了造血干细胞移植领域的领军人物，以及来自全球6000余位血液学专家、同道，共同回顾人们在过去50年中在血液和骨髓移植领域取得的非凡成就，并就未来的患者管理进行了前瞻性探索。会上，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为本届大会的“重头戏”，在多发性骨髓瘤和淋巴瘤领域涌现出了一系列成果，格外引人瞩目。本刊特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授针对CAR-T细胞治疗领域的五项重磅研究进行了精彩解读。现将内容整理成文，以飨读者。
 

OS10-02：CARTITUDE-2研究II期结果更新：cilta-cel在既往接受过1~3线治疗或早期复发的多发性骨髓瘤患者中的应用

研究背景
 

CARTITUDE-2（NCT04133636）是一项II期、多队列的临床研究，旨在评估抗BCMA CAR-T Ciltacabtagene Autoleucel（cilta-cel）在多发性骨髓瘤患者中的疗效及安全性。本项研究更新报道了队列A（既往接受1~3线治疗且来那度胺难治）和队列B（早期复发：ASCT或骨髓瘤初始治疗后12个月内复发）的疗效和安全性数据，两组患者的中位随访时间为29个月左右。
 

研究方法
 

队列A和队列B的患者既往均未接受过CAR-T和（或）靶向BCMA的治疗，入组的所有患者在清淋（lymphodepletion）治疗后5~7天接受cilta-cel单次输注治疗（目标剂量：0.75×106/kg），主要研究终点为微小残留病（MRD）阴性率（阈值为10-5, 基于NGS或流式细胞术）。
 

研究结果

截至2023年4月，队列A中20例患者接受了cilta-cel治疗，其中35%为细胞遗传学高危；既往平均接受2线治疗；95%对上次治疗难治；40%为三重难治；85%既往接受过ASCT，中位随访29.9个月。队列B中19例患者接受了cilta-cel治疗，其中16%为细胞遗传学高危，79%对上次治疗难治，16%为三重难治，79%既往接受过ASCT，中位随访27.9个月。
 

结果显示，队列A中可评估MRD的17例（100%）患者均达到MRD阴性，而队列B中15例患者可评估MRD，其中14例（93%）达到MRD阴性。队列A和队列B患者的总体缓解率（ORR）分别为95%（≥CR为90%）和100%（≥CR为90%）。两组患者的中位无进展生存（mPFS）均尚未达到，2年PFS分别为75%（队列A）和73%（队列B），2年总体生存率（OS）则分别为75%（队列A）和84%（队列B）。
 

安全性方面，队列A的血液系统不良反应事件（TEAEs）主要包括白细胞减少（发生率60%，1例3~4级）、淋巴细胞减少（发生率80%，2例3~4级）及血小板减少（发生率80%，1例3~4级）。队列B的血液系统AEs与上次报道相同，未出现新的AEs。另外，队列A未出现新的CAR-T治疗相关神经系统毒性事件和第二原发恶性肿瘤（SPM）；队列B中则出现了1例新的神经系统毒性事件，为2级感觉丧失（后续得到恢复），1例新的SPM（脉络膜黑色素瘤）；队列A在第666天时出现1例新的（共5例）死亡事件，死因为疾病进展所致；队列B则在第749天时出现1例新的（共4例）死亡事件，死因为心脏骤停（非治疗相关）。
 

研究结论

该研究通过更长的随访数据显示，cilta-cel对于既往接受过1~3线治疗且来那度胺难治的或早期复发的多发性骨髓瘤患者，能带来良好的疗效，达到深度和持久的缓解。除了队列B中出现了1例CAR-T相关神经毒事件，未出现新的CAR-T治疗相关的安全性问题。
 

专家点评

基于cilta-cel既往接受过四种或四种以上的治疗中良好的安全性，CARTITUDE-2研究更新了队列A（既往接受1~3线治疗且来那度胺难治）和队列B（早期复发：ASCT或骨髓瘤初始治疗后12个月内复发）的疗效和安全性数据。其中队列A中可评估MRD阴性100%，队列B也有93%达到MRD阴性。队列A和队列B患者的总体缓解率（ORR）分别为95%（≥CR为90%）和100%（≥CR为90%）。两组患者的中位无进展生存（mPFS）均尚未达到，2年PFS分别为75%（队列A）和73%（队列B），2年总体生存率（OS）则分别为75%（队列A）和84%（队列B）。安全性方面，队列A的血液系统不良反应事件主要包括白细胞减少（发生率60%，1例3~4级）、淋巴细胞减少（发生率80%，2例3~4级）及血小板减少（发生率80%，1例3~4级）。队列B未出现新的AEs。其他不良事件可控。基于该研究的疗效和安全性数据，为cilta-cel治疗线数前移提供了重要的依据。

A075：CARTITUDE-4研究：cilta-cel治疗在复发难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性

研究背景

CARTITUDE-4（NCT04181827）是一项随机III期临床试验，对针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）与标准治疗（SOC；泊马度胺、硼替佐米和地塞米松[PVd]或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松[DPd]）在来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效进行对比。研究作者报告了cilta-cel治疗的疗效和安全性。
 

研究方法
 

患者接受过1-3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物。在白细胞分离、桥接治疗（DPd[28天周期]或PVd[21天周期]）和淋巴细胞耗竭后，给予单次cilta-cel输注（目标剂量，0.75×106细胞/kg）。根据IMWG标准评估治疗反应和疾病进展；从输注后第56天开始，通过下一代测序评估10-5的微小残留病（MRD）阴性；使用Kaplan-Meier方法分析时间-事件终点。
 

研究结果

截至2022年11月1日，208例随机分配至cilta-cel组的患者中有176例接受了cilta-cel治疗，中位年龄61岁，34%接受过1线治疗，6% ISS III期，60%具有高风险细胞遗传学特征，17%有软组织浆细胞瘤，13%肿瘤负担高；11%三类药物难治。随机分配开始的中位随访时间为16个月。

结果显示，中位无进展生存期（PFS）未达到，输注开始的12个月PFS率为85%；输注开始的12个月总生存（OS）率为92%。接受cilta-cel治疗的176例患者中有175例患者有客观缓解（ORR：99%），包括86%达到完全缓解（CR）。随机分配到首次反应的中位时间为2.1个月，反应随时间加深（如图1所示）。
 

反应持续时间的中位数未达到。按治疗组的72%（144例MRD可评估患者的88%）在任何时间点实现了MRD阴性。144例MRD可评估患者中有111例（77%）同时实现了MRD阴性和≥CR。与持续MRD阳性和/或未达到CR的患者相比，这些患者的PFS有所改善（HR=0.36；95%CI：0.15-0.88；P=0.0196）；两者的12个月PFS率分别为89%和71%。
 

安全性方面，最常见的CAR-T细胞相关毒性是细胞因子释放综合征（CRS）（76%任何级别；3级占1%）。整体CAR-T细胞神经毒性率为21%（3/4级占3%）。5%的患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（无3/4级）。其他神经毒性发生在17%的患者中（3/4级占2%）；这些包括9%的患者出现颅神经麻痹（CNP）（3级占1%），3%的患者出现周围神经病变（3/4级占1%），以及1例患者出现1级运动/神经认知治疗相关不良事件（MNT）。截至临床截止点，所有患者的CRS和ICANS已解决；除2例IMWG患者外，CNP和周围神经病变已解决；1例MNT病例尚未解决。

研究结论

这项分析显示了cilta-cel在接受过1-3线治疗后来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中的强效作用。与真实世界中的相似人群报告的12个月PFS率<50%（Lecat et al，Front Oncol 2021）的结果相比，cilta-cel治疗12个月PFS率为85%，这一结果更为有利。

专家点评

本项III期CARTITUDE-4研究针对接受过1-3线先前治疗的多发性骨髓瘤患者，对cilta-cel与标准治疗进行对比，做了疗效和安全性分析。中位随访时间为16个月，中位PFS未达到，12个月PFS率为85%，OS率为92%。接受cilta-cel研究治疗达到99%的ORR，包括86%达到≥CR。随机分配到首次反应的中位时间为2.1个月，反应随时间加深，反应持续时间的中位数未达到。最常见的CAR-T细胞相关毒性是CRS（76%任何级别；1% 3级）。整体CAR-T细胞神经毒性率为21%（3% 3/4级）。5%的患者发生ICANS（无3/4级）。安全性可控。CARTITUDE-4研究提供的数据为首次复发的患者提供了一个新的治疗选择。

OS10-03：CARTITUDE-4研究：cilta-cel与标准治疗在复发难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效比较

研究背景

本项III期CARTITUDE-4研究（NCT04181827）针对先前接受过1-3线治疗（LOT）的多发性骨髓瘤患者，对比了接受ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）与标准治疗（SOC；泊马度胺、硼替佐米和地塞米松或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松）的疗效。在初步分析中，cilta-cel显著改善了患者的无进展生存期（风险比[HR]，0.26；P<0.0001）。本研究报告了两组患者调整后的患者报告结果（PROs）。

研究方法

研究纳入419例既往接受过来那度胺治疗、且有过1-3线治疗的多发性骨髓瘤患者，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD），随机分配至cilta-cel（n=208）组或SOC（n=211）组。所有患者接受欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30；100分制）、EuroQoL 5维5级（EQ-5D-5L；100分制）和多发性骨髓瘤症状和影响问卷（MySIm-Q；5分制）问卷调查，直至疾病进展。使用Kaplan-Meier方法评估症状恶化的时间，定义为临床上有意义的增加（≥0.5标准差的汇总基线值），不伴随随后多发性骨髓瘤症状的减少。

研究结果

截至2022年11月1日，cilta-cel组有99例患者、SOC组有66例患者同时进行了基线和12个月的PROs评估，即疾病进展前的数据。PROs的依从性在基线时为100%，随后续访次数减少至12个月时的cilta-cel组为74%，SOC组为81%。与基线相比，cilta-cel组的患者报告了功能改善和症状减少，而SOC组的PROs评分在大多数领域和症状中趋向于恶化或改善程度较低。对于接受cilta-cel的患者来说，从基线到12个月的平均改善超过了全球健康状况（10.1分）、疼痛（-10.2分）和视觉模拟量表（8.0分）的临床有意义阈值；疲劳（-9.1分）和情绪功能（9.5分）的改善接近临床有意义阈值（如表1所示）。在所有其他EORTC QLQ-C30问卷中，结果在数字上更倾向于cilta-cel。在MySIm-Q总症状量表上，cilta-cel组直到多发性骨髓瘤症状恶化的中位时间为23.7个月（95%CI：22.1-无法估计），而SOC组为18.9个月（95%CI：16.8-无法估计）（HR=0.42）。

研究结论

既往接受过来那度胺治疗且有1-3线先前治疗的多发性骨髓瘤患者，在单次cilta-cel输注后，在多个PRO终点上显示出临床有意义的健康相关生活质量（HRQoL）改善，并且疾病特异性症状的显著减少。与SOC相比，cilta-cel在所有评估项目上的改善更显著。结合既往报告的数据，cilta-cel显著改善了临床结果，这些结果突显了cilta-cel作为首次复发后难治性多发性骨髓瘤患者的治疗新方案的潜力。

专家点评

本项III期CARTITUDE-4研究针对接受过1-3线先前治疗（LOT）的多发性骨髓瘤患者，对cilta-cel与标准治疗进行对比。主要关注多个患者报告结果终点上显示出临床有意义的HRQoL改善和疾病特异性症状的显著减少。与SOC相比，cilta-cel在HRQoL的改善上更显著。随着多发性骨髓瘤患者生存期的延长，患者对生活质量和疾病特异性症状的改善关注度逐渐增加，不但要活着、更要有质量的活着。作为医生，我们也应让患者更好地回归社会、回归事业、回归家庭。CARTITUDE-4试验提供的数据为首次复发的患者提供了一个新的治疗选择。

A096：CAR-T细胞治疗大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤相关疾病特异性复合终点的开发研究

研究背景

CAR-T细胞疗法彻底改变了复发/难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）和多发性骨髓瘤的治疗策略。关键临床试验和真实世界数据显示，CAR-T细胞产品的毒性和疗效存在显著的异质性。为了解释这种差异，研究作者建立了一个新的无毒性和无进展生存的复合终点，包括多发性骨髓瘤在3个月内（TPFS3）和LBCL在6个月内（TPFS6）无严重（≥3级）细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血细胞减少，未发生疾病进展/稳定（PD/SD），且无复发死亡。
 

研究方法
 

研究作者分析了282例用axi-cel、tisa-cel和liso-cel治疗的r/r LBCL患者，以及133例用ide-cel和cilta-cel治疗的r/r多发性骨髓瘤患者。根据ASTCT分级标准对CRS和ICANS进行分级。多发性骨髓瘤患者的血细胞减少症根据CTCAE 5.0版进行分级，并定义为两个（或多个）时间点的单系或多系细胞减少症，包括CAR-T治疗后第30天的任何≥2级细胞减少症在第60天和/或第90天发展为至少≥3级。
 

研究结果

表2总结了LBCL和多发性骨髓瘤的队列基线特征，将其分组为有或无TPFS的患者。在LBCL队列中，TPFS6的患者占比37%（95%CI：31%-43%），axi-cel、tisa-cel或liso-cel治疗组之间无统计学差异。TPFS6患者与其他患者的不同之处在于性别（男性，51% vs. 65.7%，P=0.014）、大包块（8.7% vs. 17.4%，P=0.045）或结外受累（≥2个部位，30.8% vs. 46.6%，P=0.009）、ECOG评分（≥2，7.7% vs. 20.8%，P=0.004）、既往接受过自体移植（25% vs. 13.5%，P=0.015）、C反应蛋白（CRP）（>4 mg/dL，10.6% vs. 35.4%，P<0.001）、铁蛋白（≥400 ng/mL，37.5% vs. 62.4%，P<0.001）、淋巴耗竭（LD）时的乳酸脱氢酶（LDH）（≥225 U/L，51% vs. 76.4%，P＜0.001）。在Landmark Cox总生存率（OS）多变量分析中，校正年龄（HR=1.24/10年增量，P=0.077）、男性（HR=1.92，P=0.013）、ECOG≥2（HR=2.34，P=0.004）、LD时LDH高（HR=2.63，P<0.001）和CAR-T产品（tisa-cel与axi-cel的HR=1.67，P=0.079）等因素后，TPFS6与5.2倍的OS差异密切相关（P<0.001，图2a）。

在多发性骨髓瘤队列中TPFS3患者比例为48%（95%CI：38%-55%）。TPFS3患者与其他患者相比，在LD时呈现出更低的骨髓负荷（P=0.025）、R-ISS分期（改良国际分期系统）（I/II vs. III；P=0.015）、CRP（P=0.019）和铁蛋白（P=0.002）水平。ide-cel（n=109）与cilta-cel（n=24）的治疗未能呈现与TPFS3的显著相关性（P=0.119）。在3个月的Landmark Cox生存分析中，在校正了潜在的混杂因素（年龄、性别、CRP、CAR-T产品、骨髓负荷、R-ISS分期、髓外疾病；所有P>0.1）后，TPFS3与6.54倍的更优的OS相关（HR=0.15，95%CI：0.05-0.52，P=0.003，图2b）。

研究结论

在本研究中，接受CAR-T治疗的LBCL和多发性骨髓瘤患者持续存活率分别为37%和48%，并且未发生TPFS定义事件。分析显示，达到TPFS6的LBCL患者和达到TPFS3的多发性骨髓瘤患者预示着将拥有良好的长期OS。因此，在未来旨在提高疗效和减低毒性的CAR-T临床试验中，疾病特异性TPFS可能是一个理想的兼具安全性和有效性的复合终点。

专家点评

本研究建立了一个新的无毒性和无进展生存的复合终点，包括多发性骨髓瘤在3个月内（TPFS3）和LBCL在6个月内（TPFS6）。CAR-T产品的毒性和疗效存在显著的异质性进行了比较，并且就多个参数进行分析。LBCL队列分析了包括性别、大包块或结外受累、ECOG评分、既往接受过自体移植、C反应蛋白、铁蛋白、淋巴耗竭（LD）时的乳酸脱氢酶。多发性骨髓瘤队列分析了LD时呈现出更低的骨髓负荷、R-ISS分期（改良国际分期系统）、CRP（P=0.019）、铁蛋白水平。得出达到TPFS6的LBCL患者和达到TPFS3的多发性骨髓瘤患者预示着将拥有良好的长期OS。为CAR-T临床试验兼顾安全性和有效性提供一个新的复合终点。

A119：多发性骨髓瘤患者使用双特异性抗体和CAR-T细胞治疗后细胞因子释放综合征及神经毒性特征研究

研究背景
 

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法或BCMA×CD3或GPRC5D×CD3双特异性抗体（BsAbs）已获批用于治疗既往接受过≥4线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者。然而，这些挽救治疗的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仍限制了其可及性。更好地明确该副作用的发生率、发生时机、强度和管理方案将有助于安全地扩大临床推广和应用范围。

研究方法

对FDA已批准的针对复发难治性多发性骨髓瘤患者的BsAbs和CAR-T细胞疗法的临床试验进行系统的文献检索和汇总分析。本汇总分析总计纳入11篇摘要或文献全文。采用Fisher精确检验和Wilcoxon秩和检验对多变量进行对比分析。

研究结果

神经毒性包括ICANS、头痛、癫痫发作、嗅觉缺失、味觉障碍、头晕、感觉改变、震颤、齿轮僵硬、意识水平下降、感觉异常、意识状态改变、失语症、脑病、嗜睡、意识模糊、谵妄和定向障碍。在6项研究中，746名接受BsAbs治疗的患者和1310名接受CAR-T细胞治疗的患者报告了CRS和神经毒性事件。其中，87.7%（范围：80%-95%）接受CAR-T治疗的患者和57.6%（范围：13%-76.3%）接受BsAb治疗的患者发生了CRS（P=0.003）。≥3级的CRS发生于5.5%（范围：3%-10%）的CAR-T治疗和1.5%（范围：0-4.9%）的BsAb治疗患者中（P=0.006）。CAR-T细胞相关CRS的中位发生时间为4.5天，BsAb组为2天（P=0.503）。CAR-T细胞相关CRS的中位持续时间为4天，BsAb组为2天（P=0.003）。16.4%（范围：5.3%-28%）的CAR-T细胞和8.36%（范围：3%-14.5%）的BsAb治疗患者报告了神经毒性（P=0.022）。在2.17%（范围：0-5%）的CAR-T和1.27%（范围：0-3%）的BsAb治疗患者中发生了≥3级的神经毒性（P=0.507）。CAR-T细胞治疗后神经毒性发生的中位时间为5.5天，BsAb治疗患者为3天（P=0.429）。CAR-T细胞治疗后神经毒性的中位持续时间为3.5天，BsAb治疗组为2天（P=0.427）。在CRS和ICANS中，托珠单抗和类固醇使用的比例在各组之间没有统计学上的显著差异。
 

研究结论

BsAbs可降低CRS的发生率和严重程度，降低神经毒性的发生率。大多数接受BsAb治疗的患者在第一个周期内、剂量递增期间或第一次全剂量后出现CRS。这些发现表明，BsAbs可以在常规的肿瘤中心和门诊或日间病房中安全使用，未来可以考虑将其覆盖范围扩大到农村和经济困难的患者群体。但仍需要前瞻性随机对照研究数据来做进一步的验证。

专家点评

随着骨髓瘤的治疗进入免疫治疗时代，特别是BsAbs和CAR-T逐渐的临床试验走向临床、逐渐的从少数大中心走向更多的中心，我们在获得治疗带来的高质量的疗效的同时，应同时更多的关注不良事件的发生情况。本研究汇总11篇摘要或文献全文采用统计学分析，比较了BsAbs和CAR-T治疗中CRS和ICANS的发生率和严重程度，为更多的中心做治疗选择提供了可借鉴的数据，当然我们也期待前瞻性随机对照研究数据来做进一步的验证。