编者按：移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的主要并发症之一，其临床表现多样，病程迁延持久。如不规范诊治，轻则影响患者生活质量，重则影响远期生存。随着现代移植技术体系的不断完善，患者对移植后生活质量的诉求越来越高，重视GVHD的防治显得尤为重要。2024年4月14日-17日，第50届欧洲血液和骨髓移植学会年会（EBMT2024）于英国格拉斯哥隆重召开。在大会第二天，美国波士顿丹娜·法伯儿童癌症与血液疾病中心Leslie Kean等口头报告了一项临床研究（大会摘要号：GS02-02），结果提示移植后环磷酰胺（PT-Cy）方案虽然可有效控制无关供体的GVHD，但可能导致更多的2级及以上感染风险。研究者通过进一步的大规模T细胞抗原受体（TCR）测序（TCR-seq）发现，PT-Cy可导致患者的TCR多样性显著性减少，这可能是感染发生率较高的原因。本刊特邀请苏州大学附属第一医院吴德沛教授针对该项研究进行了精彩述评。
研究背景
BMT CTN 1703是一项III期临床试验，旨在比较Tac/MTX（n=217）和PT-Cy/Tac/MMF（n=214）对RIC预处理后无关供体造血干细胞移植的GVHD预防作用。该项研究结果显示，PT-Cy可显著提高患者无GVHD、无复发生存率，但两种方案的总生存率并无显著差异，且PT-Cy预处理组发生更多2级感染（Bolanos-Meade et al，NEJM 2023）。为了探究上述结果背后的生物学基础，研究人员开展了相关的机制研究（BMT CTN 1801）。
研究方法
研究共纳入324例患者（159例CNI/MTX，165例PT-Cy），在allo-HSCT回输当天及D+7、14、28、63、98、180、270、1年和2年采集样本。提取了DNA（2225个样本）并进行了TCR-Seq，研究描绘了44 077（中位值）TCRs/样本，共分析了215 155 719个T细胞，纵向评估了多种TCR多样性指标，包括丰度和单体（TCR-Seq中的幼稚T细胞等同物）。此外，对外周血单核细胞进行了流式细胞仪分析，以识别allo-HSCT后免疫重建期间的淋巴细胞群。
研究结果
研究结果发现Tac/MTX与PT-Cy在TCR重建中存在明显差异，这种差异从早期开始并持续到HCT后2年。PT-Cy导致TCR库的多样性显著降低，对其疗效和毒性有重大影响：（1）PT-Cy导致allo-HSCT后早期T细胞显著消耗，Tac/MTX组与PT-Cy组第28天CD3绝对值计数308.4 cells/uL vs. 74.6 cells/uL；（2）PT-Cy组中剩余的供体T细胞有显著的克隆性增殖，这导致TCR多样性受限，这种情况从D+14开始并持续2年；（3）T细胞消耗和克隆性增殖共同导致PT-Cy后出现TCR多样性匮乏。
感染后，Tac/MTX和PT-Cy组的TCR库多样性均下降，提示两组感染后均存在T细胞扩增。然而，PT-Cy组所有研究的时间点单体的下降与感染前单体的下降显著相关。这种单体缺陷使PT-Cy患者错过有效应对感染所需TCR临界量的风险更高，这与该组患者2级感染率增加一致。
研究结论
该项研究对324例allo-HSCT患者的2亿多个T细胞进行了纵向TCR-Seq。这是该领域迄今为止最大规模的移植后TCR-Seq分析，跟踪移植后的TCR动态变化。这些数据揭示PT-Cy引起的TCR多样性匮乏虽然可减少GVHD的发生，然而也增加了感染并发症的风险。
专家点评
造血干细胞移植后PT-Cy方案已被证实可有效控制无关供体造血干细胞移植后的GVHD，但可能导致更多的2级及以上感染的发生风险。免疫重建，尤其是T细胞的免疫功能重建，是影响移植后患者长期生存的主要因素之一。
当前，TCR库多样性分析一直是表征allo-HSCT后免疫重建的常用方法。该研究采用TCR-seq技术动态监测TCR多样性，发现PT-Cy存在多样性瓶颈，这可能是感染发生率较高的原因。本研究对324例造血干细胞移植患者的T细胞进行了超过2亿例次纵向标本的TCR-seq，是目前为止该领域最大规模的移植后TCR-seq动态分析，对临床具有重要提示意义。然而，目前仍存在一些待解决的问题：
01
改变异基因造血干细胞移植后TCR动态变化的因素还包括移植物来源、供体感染史和受体移植后感染史、供受体年龄等，两组间是否存在其他影响因素？
02
在免疫应答的急性期，往往优先选择具有高亲和性TCR的T细胞，然而在巨细胞病毒（CMV）感染潜伏状态等情况下，低亲和性T细胞已被证明具有重要功能。因此，关于CMV等感染与TCR多样性瓶颈的关系有待进一步阐明。
专家简介
吴德沛 教授
主任医师、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三、十四届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员兼全国实验诊断学组组长
欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）全球委员会委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
中华医学会内科学分会常务委员
《中华血液学杂志》总编
J Hematol Oncol副主编