编者按：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统恶性疾病的主要手段，且数量逐年增长。中国是乙型肝炎病毒（HBV）的中度流行区，约有5%~6%的人群携带乙型肝炎表面抗原（HBsAg），年发病率约为1%。HBsAg阳性或既往感染HBV的患者在接受免疫抑制治疗、化疗、单克隆抗体靶向治疗时，存在HBV再激活的风险，尤其在接受allo-HSCT治疗时风险更高。然而，国内目前缺乏针对allo-HSCT后防治HBV再激活的规范化临床共识或标准。为此，中华医学会血液学分会干细胞应用学组制定并发布了《异基因造血干细胞移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版）》。在刚刚落幕的中华医学会第十三次全国造血干细胞移植学术会议上，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心罗依教授作为共识主要执笔专家对共识进行解读，旨在为血液科、造血干细胞移植亚专科及相关医师提供临床指导。
一、定义和流行病学数据
慢性HBV感染是指HBsAg（或）HBV-DNA阳性6个月以上。HBV再激活是指慢性HBV感染或既往HBV感染患者在allo-HSCT后出现HBV再次复制，HBV-DNA水平与基线相比显著上升或HBsAg由阴性转为阳性。
接受allo-HSCT治疗的血液病患者面临较高的HBV再激活风险，风险因患者的HBV血清学状况而异。HBsAg阳性患者风险尤高，未接受预防性抗病毒治疗时，移植后HBV再激活率可高达45%~81%。既往HBV感染患者未接受治疗时，再激活率为4.3%~40.8%。此外，HBsAg阳性供者可能将HBV传给受者，导致移植后HBV相关肝炎发生率高。调查发现，15.3%的HBsAg阴性供者存在隐匿性HBV感染，且其中73.7%同时存在HBsAb阳性。尽管尚无隐匿性HBV感染（OBI）供者接受allo-HSCT后患者HBV相关肝炎发生率的报道，但已证实OBI患者在接受免疫抑制治疗时存在HBV再激活风险。
二、HBV再激活的发生机制
HBV经母婴、血液和性接触进入人体。HBV的核酸进入到肝细胞细胞核中，转变成共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）。HBV cccDNA稳定持续存在于肝细胞核内。当机体处于免疫抑制状态时，HBV特异性T细胞的细胞毒作用降低，B细胞产生的HBsAb减少，HBV-DNA在体内再次复制。当机体免疫功能恢复时，病毒引起的免疫应答导致肝细胞损伤和炎性坏死（图1）。
图1. HBV再激活机制模式图
三、HBV再激活的诊断和临床评估
（一）诊断标准
HBsAg阳性患者：①HBV-DNA较基线升高≥ 2 log；②移植前血清未检测到HBV-DNA，移植后HBV-DNA≥ 2 log（100）IU/ml；③如果移植前HBV-DNA的基线水平未知，移植后HBV-DNA≥ 4 log（10 000）IU/ml。
既往HBV感染（HBsAg阴性、HBcAb阳性）患者：①移植前HBsAg阴性，移植后HBsAg转为阳性；②移植前血清未检测到HBV-DNA，移植后检测到HBV-DNA。
肝炎发作定义为丙氨酸转氨酶≥3倍基线水平且>100 U/L。
HBV相关肝炎定义为同时存在HBV再激活和肝炎发作。
（二）临床评估
HBV再激活可能表现为无症状肝炎或严重肝功能衰竭，影响原计划的免疫抑制治疗并威胁患者生命。评估其严重程度需在一致的HBV再激活定义下考虑HBV-DNA病毒载量改变、肝酶和凝血酶原时间国际标准化比值变化、肝炎相关死亡率、对免疫抑制剂减量（或中断）的影响等因素。因HBV再激活问题复杂，建议联合肝病科、消化科、病理科等多学科专家共同决策。
（三）鉴别诊断
肝脏移植物抗宿主病（GVHD）：分为急性和慢性。急性多发生在移植后早期，伴有皮疹、墨绿色水样便等症状；慢性则发生在晚期，伴有干眼、口腔溃疡等症状。肝脏活检可见大量异源性T淋巴细胞浸润。
药物性肝损伤：需排除其他原因，评估药物与肝损害的因果关系。停用或清除药物后肝损害可恢复。特别关注钙调蛋白抑制剂、三唑类抗真菌药等可能引起的肝损伤。
肝窦阻塞综合征（SOS）/肝小静脉闭塞综合征（VOD）：多发生在移植后21天内，由预处理相关肝毒性导致。表现为痛性肝肿大、黄疸等，需依赖临床表现和影像学检查诊断。
移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）：是HSCT后的严重并发症，主要表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少等。可通过乳酸脱氢酶（LDH）升高、蛋白尿等证据鉴别。
此外，还需与细菌或真菌感染、病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、毛细血管渗漏综合征等进行鉴别。
四、造血干细胞移植后HBV再激活防治策略
建议移植前所有患者和供者筛查HBV血清学标志物（HBsAg、HBsAb、HBcAb）和HBV-DNA。
（一）造血干细胞移植受者的处理建议
01、慢性HBV感染患者
移植前至少1周开始接受预防性核苷（酸）类似物（NA）治疗，应选用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等强效、低耐药药物。抗病毒药物至少持续至免疫抑制剂停药后18个月。移植后HBsAg清除且HBsAb持续阳性的患者，可优先考虑停止抗病毒治疗（建议肝病专科会诊）。HBV血清学标志物和HBV-DNA监测：①抗病毒治疗期间每3个月1次；②停止抗病毒治疗后前3个月每月1次、以后每3个月1次；③任何时间出现肝功能损害时（图2）。可优选HBsAb阳性供者。
图2. 针对异基因造血干细胞移植患者预防乙型肝炎病毒再激活管理流程
02、既往HBV感染患者
移植后每3个月1次监测HBV血清学标志物和HBV-DNA，HBV再激活后立即启动NA治疗，或者在移植前常规预防性NA治疗。NA应使用ETV、TDF、TAF。抗病毒药物至少持续至免疫抑制剂停药后18个月。对于移植后HBsAg清除且HBsAb持续阳性患者可优先考虑停止抗病毒治疗（建议肝病专科会诊）。HBV血清学标志物和HBV-DNA监测：①抗病毒期间每3个月1次；②停止抗病毒治疗后前3个月每月1次、后续每3个月1次；③任何时间出现肝功能损害时（图2）。既往HBV感染患者在接受allo-HSCT时是否需要进行预防性抗病毒治疗仍存争议。
03、OBI
预防措施同HBsAg阳性者。OBI受者接受包含抗CD20单克隆抗体治疗时，HBV再激活发生率较高（>10%）。鉴于供者OBI的可能性，输入OBI供者移植物可能会造成受者allo-HSCT后HBV再激活，allo-HSCT供者均应在移植前筛查HBV-DNA。若HBV-DNA阳性，则参照HBsAg阳性供者处理。
04、受者HBsAg和HBV-DNA阴性，供者HBsAg和（或）HBV-DNA阳性
两种综合处理策略均可采用：①受者在移植前1周开始预防性NA治疗；HBsAb阴性受者移植前可接种1~3剂乙肝疫苗；HBsAb阳性（≥10 IU/L）受者移植前可接种1剂乙肝疫苗。②受者以乙型肝炎免疫球蛋白进行被动免疫（移植当天、移植后1个月、移植后2个月），移植后12个月起按照0、1、6个月时间间隔接种3剂乙肝疫苗（图3）。
图3 针对异基因造血干细胞移植供者预防HBV再激活管理流程
05、受者HBsAg和HBV-DNA阴性，供者HBsAg阴性、HBcAb阳性
受者移植前可接种乙肝疫苗，移植后密切监测HBV指标。
（二）造血干细胞移植供者的处理建议
1. 供者HBV阳性：使用NA治疗至HBV-DNA转为阴性再行造血干细胞采集。
2. 供者HBsAg阳性、HBV-DNA阴性：可直接采集干细胞而无需进行抗病毒治疗。
（三）乙肝疫苗接种的建议
1. 移植前供者、受者HBV血清学标志物均阴性：受者在移植后6个月起可按照0、1、6个月时间间隔接种3剂乙肝疫苗。
2. 受者移植前接种过乙肝疫苗，移植后HBsAb转阴：移植后丢失保护性抗体的患者，可在移植后6~12个月起按照0、1、6个月时间间隔接种3剂乙肝疫苗。
3. 移植后HBsAb未转阳或低滴度阳性：既往HBV感染的患者，移植后常规监测HBsAb滴度，低于保护性作用时可接种乙肝疫苗。如果3剂乙肝疫苗后HBsAb滴度<10 mIU/ml，1~2个月后可追加1剂乙肝疫苗。
乙肝疫苗在移植后受者中有保护免受HBV感染、防止HBcAb阳性移植物传播HBV、降低既往感染者HBV再激活风险的作用。然而，移植后多数受者会失去疫苗的保护作用。HBsAg阴性受者移植后应接种至少3剂乙肝疫苗，以维持保护效果。对于既往HBV感染者，移植后接种乙肝疫苗也能降低再激活风险。因此，建议所有HBsAg阴性受者在移植后6个月检测HBsAb滴度，并在必要时重新接种乙肝疫苗。
五、其他需要关注的问题
接受CAR-T治疗慢性HBV感染或既往感染受者的管理可参照《靶向B细胞和浆细胞的CAR-T细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识》。未来allo-HSCT后运用新药/治疗方案会更加普遍，在既往HBV感染患者或慢性HBV感染患者allo-HSCT后运用新药/疗法时应当警惕有可能导致HBV再激活的发生。
参考文献：
异基因造血干细胞移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版）
专家简介
罗依 教授
医学博士 教授 主任医师 博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心副主任
浙江省卫生高层次创新人才
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长
浙江省医学会血液学分会常务委员
浙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞与细胞治疗学组委员
中国老年医学会血液学分会移植感染学术委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青年委员会副主任委员
长期从事造血干细胞移植临床及基础研究，主持多项国家自然科学基金；以第一或通讯作者发表《Blood》《Leukemia》《AJH》《BJH》 《BMT》《BBMT》等多篇SCI文章
作为排名第二主参者，获得2015年国家科技进步二等奖，2013年教育部科技进步一等奖，2011年浙江省科技进步一等奖