编者按：2024年3月2日~3日，由国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“第七届北京血栓与止血会议暨第五届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于北京顺利召开。国内国际众多血液学专家学者通过专题报告、论文交流、病例展示、专家座谈等形式分享了对于白血病治疗和出凝血疾病及恶性血液病治疗等领域最新进展。会议上，苏州大学附属第一医院傅琤琤教授围绕“CAR-T治疗多发性骨髓瘤的现状和未来趋势”的讲题进行了精彩分享，《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理该内容，以供读者参考。
BCMA CAR-T在MM后线治疗中的现状
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）已经成为治疗血液恶性肿瘤的变革性疗法，也是一项里程碑式的事件，B细胞成熟抗原（BCMA）在理论上表达于所有新诊断（NDMM）或复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，是MM治疗的关键靶点。
较之于急淋（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）而言，MM领域的CAR-T研究相对偏晚，美国FDA于2021年3月批准了BMS公司的Abecma（idecabtagene vicleucel，Ide-cel）用于治疗既往至少接受过四线疗法的RRMM成年患者，这是FDA批准的首个用于治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。随后，2022年FDA批准了JnJ/传奇公司的CARVYKTI（Ciltacabtagene Autoleucel，Cilta-cel）在RRMM中的治疗，适应证同Ide-cel。继之，2023~2024年国内两款BCMA CAR-T伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛先后获批，适应证为至少三线治疗后进展的RRMM成人患者。
那么，上述已经获批上市的四款BCMA CAR-T在RRMM后线治疗中的疗效及安全性如何？这分别在KarMMa、CARTITUDE-1、LUMMICAR-1（I/II期）及FUMANBA-1（I/II期）研究中有较为明确和客观的结果。
KarMMa研究（idecabtagene vicleucel）
Idecabtagene vicleucel的获批上市是基于KarMMa研究所取得的良好结果，该研究是一项II期、单臂、多中心临床试验，入组140例RRMM患者，其中128例接受了ide-cel治疗，中位年龄61岁，39%合并髓外病灶，R-ISS III期占比16%，高危细胞遗传学占比35%。
中位随访13.3个月，结果显示：①经IRC评估后，94例患者在接受ide-cel治疗后获得缓解，客观缓解率（ORR）达73%（95%CI：66~81%；P＜0.001），其中42例（33%）达到完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR），67例（52%）获得了非常好的部分缓解（VGPR）以上疗效。达到CR/sCR的42例患者中，33例（79%）患者获得了10-5水平的MRD阴性。②整体的中位无进展生存（mPFS）为8.8个月，其中450×106组的mPFS为12.1个月。③ide-cel治疗的不良反应（AEs）主要包括中性粒细胞减少（91%）、贫血（70%）和血小板减少（63%），另外有84%出现了细胞因子释放综合征（CRS），5%为3级或以上，18%出现神经毒性，3%为3级，无3级以上。
N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):705-716.
CARTITUDE-1研究（Ciltacabtagene Autoleucel）
2023年EHA会议上，Nikhil Munshi教授等更新了CARTITUDE-1研究的最终随访结果，这项单臂、多中心的Ib/II期临床研究入组了97例既往至少接受过三线治疗的RRMM患者，给予Cilta-cel输注治疗。中位年龄61岁，中位线数6线，髓外浆细胞比例19.6%，细胞遗传学高危占25%，88%为三类耐药患者。中位随访33.4个月，结果显示：①经IRC评估的最佳缓解ORR为97.9%，CR以上缓解率为82.5%，VGPR以上为94.9%。中位DOR为33.9个月，中位PFS为34.9个月，中位OS尚未达到。
Munshi，et al. 2023 EHA, Oral :CARTITUDE-1 final result：Phase Ib/2 study of citacabtagene autoleucel in heavily pretreated patients with relapsed/refractory multiple myeloma.
LUMMICAR-1（泽沃基奥仑赛）
LUMMICAR-1研究I期：入组RRMM患者14例（既往至少接受1种IMiDs和PIs治疗且末次治疗进展）并接受泽沃基奥仑赛细胞输注，中位年龄54岁，既往中位治疗方案数为6，50%为细胞遗传学高危，14.3%伴髓外疾病，14.3%为ISS III期。中位随访37.7个月，结果显示：ORR为100%，sCR达71.4%，≥CR率为78.6%；所有达到≥CR的患者均为MRD阴性。整体的中位PFS为25个月，sCR/CR患者中位PFS为26.9个月；中位DOR为24.1个月；中位OS未达到。
Chengcheng Fu, et al. 2023 ASH, Poster 4845
LUMMICAR-1研究II期：入组102例既往接受过≥3线(至少1种IMIDs和PIs治疗，且末次治疗进展）的RRMM患者，接受1.5×108泽沃基奥仑赛细胞输注。中位年龄59.5岁，既往中位治疗线数为4线，ISS-III期占38.2%，合并高危细胞遗传学为45.1%，髓外病灶10.8%，双耐药占89.2%，三耐药占22.5%。
中位随访12.6个月，结果显示：①IRC评估的ORR为91.7%；CR/sCR率为56.7%；≥VGPR为88.3%；中位PFS和DOR均尚未达到。②51例获得VGPR以上的患者中，92.2%达到MRD阴性，34例CR以上缓解率的患者均达到MRD阴性（10-5）
FUMANBA-1 I/II期（伊基奥仑赛）
FUMANBA-1研究中，103例RRMM患者接受了伊基奥仑赛细胞输注，中位年龄为58岁，既往中位治疗线数为4线，18.4%既往接受CD38单抗治疗，48.5%为细胞遗传学高危，9.7%伴髓外疾病；Ⅱ期试验中62 例中位随访8.7个月，经IRC评估结果显示：6个月最佳缓解率为90.3%，CR率为58.1%，VGPR以上为87.1%；中位PFS和中位DOR均未达到，中位OS未达到。57例患者获得MRD阴性（91.9%），34例获得CR以上的患者均获得MRD阴性（10-5）。
BCMA CAR-T在MM治疗中的早线研究现状
CAR-T在RRMM中显示出令人鼓舞的治疗活性，但复发仍然常见，尤其是在快速进展或晚期的MM患者中。已有的研究数据显示，既往接受BCMA靶向治疗后进展的RRMM患者，后续再进行CAR-T治疗的预后不佳，因此CAR-T与其它治疗方案之间的排序变得具有挑战性。
在MM患者中早线应用BCMA CAR-T是当前研究的热点课题之一，早期应用CAR-T时，T细胞可能更为健康，骨髓瘤侵袭性更低。目前针对BCMA CAR-T早线研究的临床试验主要有两项：KarMMa-3研究（2~4线）和 CARTITUDE-4研究（1~3线）。
KarMMa-3研究（idecabtagene vicleucel早线应用）
KarMMa-3是一项III期研究，入组386例RRMM患者，既往平均接受2~4线治疗（包括IMiDs、PIs和daratumumab），然后以2:1比例随机接受Ide-cel（n=225）和标准治疗（包括DPd，DVd，IRd，Kd和EPd方案，n=126），允许组间交叉。患者的基线情况：中位年龄63岁，距离首次诊断中位约4年，约85%既往自体干细胞移植（ASCT）。R-ISS III期为12%左右，髓外病变占24%，高危细胞遗传学为65%左右。2023年ASH大会上更新的随访结果显示：
有效性方面：①Ide-cel较标准治疗组，显著改善ITT人群的中位PFS（13.8个月 vs. 4.4个月，p<0.0001），较标准组降低51%的疾病进展和死亡风险。②在标准组中56%的患者者交叉到Ide-cel治疗组，两组中位OS均未达到，但仍显示Ide-cel组OS有所改善（HR=0.83）。③ITT人群：Ide-cel组ORR为71.3%（CR为43.7%），标准组为42.4%（CR为5.3%）。
Paula Rodríguez Otero, et al. 2023 ASH, Oral 1028
安全性方面：①Ide-cel与标准治疗组，严重不良事件（SAE）分别为47%和41%。因疾病进展导致的死亡分别为25%和28%。Ide-cel组中发生任何级别CRS为88%，3级以上CRS为4%；15%发生神经毒性，其中3级以上为3%；感染发生为56%，3级以上感染为22%。②Ide-cel组中，有2例二次肿瘤相关死亡，无T细胞相关的二次肿瘤发生。
CARTITUDE-4研究（Ciltacabtagene Autoleucel早线应用）
在2023年ASCO和ASH大会上，Binod Dhakal和M Hasib Sidiqi教授等分别报告了CARTITUDE-4研究的随访结果，该研究比较了Cita-cel早线治疗（1~3线）vs. 标准治疗（PVd或DPd方案）对于既往来那度胺难治的MM患者的疗效及安全性。在ASCO大会上，中位随访15.9个月，结果显示：
疗效方面：①Cita-cel较标准治疗组，显著改善ITT人群的中位PFS(未达到 vs. 11.8个月，P<0.0001)，较标准组降低74%的疾病进展和死亡风险。②ITT人群：Cita-cel组ORR为84.6%（CR为73.1%)，标准组为67.3%(CR为21.8%)。Cita-cel组MRD阴性率在ITT人群为60.6%，标准治疗组为15.6%。
Binod Dhakal，et al. 2023 ASCO, Oral :Phase 3 results from CARTITUDE-4：cilta-cel versus standard of care（PVd or DPd）in lenalidomide-refractory multiple myeloma.
安全性方面：①血液学毒性是最常见的不良反应；继发肿瘤也受到长期关注。最常见的CAR-T细胞相关毒性是CRS（任何级别76.1%，3级1.1%），CAR-T细胞神经毒性发生率20.5%（3/4级 2.8%），ICANS发生率4.5%(无3/4级)；②17%患者发生其他神经毒性（3/4级 2%）；其中颅神经麻痹 9.1%（3/4级 1.1%），周围神经病变2.8%（3/4级 0.6%），1例1级 MNT。
ASH大会上该研究所显示的Cita-cel早线治疗 vs. 标准治疗的疗效及安全性结果类似于上述，在此不赘述。
GPRC5D CAR-T研发现状
GPRC5D属于GPCRs的一种孤儿受体，在正常组织中GPRC5D仅表达于有免疫赦免性的毛囊区域，但在多发性骨髓瘤（MM）细胞表面高表达。近年来，靶向GPRC5D的CAR-T开始成为MM治疗的热点课题之一。但需要注意的是，目前BCMA作为多发性骨髓瘤的靶点已经成熟，而且多款BCMA CAR-T已经由FDA批准上市，因此，验证GPRC5D的表达与BCMA无关十分重要。
针对该问题，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）使用免疫组化验证分析了83个多发性骨髓瘤患者的骨髓样本，通过对比每个样本中GPRC5D和BCMA表达的比例，得出结论GPRC5D表达与 BCMA表达无关。
CC-95266-MM-001研究（BMS-986393）
CC-95266-MM-01研究是靶向GPRC5D CAR-T的首次人体I期临床试验，共入组84例既往接受3个方案治疗且末次治疗后12个月内进展的RRMM患者，在剂量爬坡阶段入组36例，剂量扩增阶段入组48例。II期推荐剂量150×106 CAR-T细胞，入组26例患者，中位年龄63岁，既往中位治疗线数为5，高危细胞遗传学占比40.5%，髓外占比44%，73.8%为三类难治，五药难治为32.6%；20.2%对靶向BCMA难治。
结果显示：①73例接受输注的所有剂量组ORR为88%（CR:45%)，RP2D剂量组（150×106 CAR-T细胞）ORR为91%(CR:48%)。②在23例RP2D剂量组中，既往没有接受靶向BCMA治疗的15例患者缓解率为87%，既往接受过靶向BCMA治疗的8例患者缓解率为100%。中位随访9个月，中位DOR为13个月，有缓解的患者中67%仍持续缓解状态。CR以上MRD可评估的患者中86%达到MRD阴性。③3级以上中性粒细胞减少61.9%，贫血为29.8%，血小板减少26.2%；3级以上的血细胞减少中位恢复时间为46天。CRS任何级别76.2%，3级以上为3.6%，CRS中位发生时间为第3天，中位持续4天；在RP2D剂量组无3级以上CRS和HLH发生。3级以上ICANS发生为2.4%，RP2D组无3级以上ICANS发生。
Susan Bai，et al.2023 ASH, Oral 219
MCARH109研究
MCARH109是靶向GPRC5D的I期临床试验，入组17例既往接受过3类药物治疗且3线治疗后进展的RRMM患者，分配至25×106，50×106，150×106，450×106 CAR-T细胞剂量组。17例患者中，中位年龄为60岁，既往中位治疗线数为6，高危细胞遗传学占比为77%，髓外占比为41%，94%为三类难治性患者；59%既往接受过靶向BCMA的治疗，47%患者既往接受过CAR-T治疗。88%发生CRS，其中6%为3级以上，1例出现ICANS（6%），12%出现3级以上感染，65%发生指甲变化，无3级以上改变；3级以上中性粒细胞减少为100%，65%出现3级以上血小板减少。
2023 ASH, Oral 336. Xiaoli Mi et al.Genetic Basis of Relapse after GPRC5D-Targeted CAR T Cells
MM CAR-T疗法的未来趋势
MM领域CAR-T疗法的未来趋势可概括为以下几点：
01
多靶点CAR-T：在MM领域，目前BCMA CAR-T是相对成熟的，但随着研究的不断深入，其他新靶点的CAR-T将陆续出现，诸如BCMA和CD19的双靶点CAR-T和modular CAR-T等开始出现于临床试验中。
02
通用型CAR-T开始进入临床研究：Allogene公司的通用型CAR-T产品ALLO-715敲除了TCR和CD52基因，在MM治疗中的ORR达到71%，CR为25%。此外，Cellectis公司的通用型CAR-T产品UCARTCS1A则敲出了TCR和CS1，治疗MM的ORR达40%。
03
开始研发体内CAR-T：未来接受治疗的患者可能只需注射感染T细胞的病毒，将靶向肿瘤细胞所需的基因整合到T细胞基因组中将其进⾏改造，体内就能⽣成CAR-T细胞。临床前研究显示，体内CAR-T细胞可以清除猴⼦体内的B细胞，将开始进⾏⼈体试验。
专家简介
傅琤琤 教授
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苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师，副教授，博士生导师
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中华医学会血液分会浆细胞学组副组长，中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
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女医师协会靶向治疗专委会委员，女医师协会浆细胞疾病副组长和委员
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江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长
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中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员
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亚太骨髓瘤网成员，国际骨髓瘤协会成员，ASH国际成员
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第五届人民名医优秀典范，作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金。获得过中华医学科技二等奖，教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省科学技术一等奖，新技术引进奖等。