编者按：近年来伊布替尼、泽布替尼等药物的大型Ⅲ期研究陆续发表，这类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK inhabitor）的出现改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗手段，同时也引起了广泛讨论。在近期举行的2024年CSCO血液学术大会上，中山大学附属肿瘤医院梁洋教授分享了对BTK抑制剂经典国际大型Ⅲ期临床研究设计的若干思考，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀梁洋教授对CLL治疗进展及ALPINE研究设计等问题进行深度讨论。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：近年来新型靶向药物不断涌现，特别是BTK抑制剂的出现，改变了CLL的治疗策略。请您谈谈目前在BTK抑制剂治疗CLL方面有哪些重磅研究进展？
梁洋教授：从上世纪50年代开始，慢淋已经进入了可治疗时期；但当时可用药物较少，如泼尼松、烷化剂等。2000年后的CLL 4研究奠定了FC化学免疫治疗在慢淋中的治疗地位；随着利妥昔单抗的加入，让FCR成为慢淋治疗领域的金标准。2013年首款BTK抑制剂伊布替尼问世，并在2017年登陆中国，对于使用低毒高效的治疗策略非常重要。因为慢淋往往发生于老年患者，而FCR治疗时的强度较大，多数老年患者往往无法接受或完成全程治疗，可能出现治疗中程放弃或死亡事例，而BTK抑制剂的出现改变了这一现象。
2017年伊布替尼登陆中国，随后还有奥布替尼、泽布替尼、阿可替尼等共价键BTK抑制剂基于国际Ⅲ期研究而在中国获批上市。如RESONATE、RESONATE-2、ELEVATE TN、ELEVATE RR等研究，这些研究的多数目的是获得适应症批准，许多研究也进行了药物疗效对比。但是对于慢病患者而言，OS最为重要；由于BTK抑制剂疗效良好，目前这些大型Ⅲ期研究的数据表明，同一类别中的不同BTK抑制剂并无OS显著差异，仅在某些替代终点，客观反应率、不良反应等方面具有轻微区别。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：这些国际大型Ⅲ期临床研究将对药品注册和治疗格局产生重要影响，其研究设计也引发了广泛关注。可否请您就近期发表的ALPINE研究设计进行重点介绍与点评？
梁洋教授：ALPINE研究是由美国丹娜法伯癌症研究所的Jennifer R Brown教授牵头的全球大型Ⅲ期研究，主要探索相对于伊布替尼，泽布替尼治疗难治复发慢淋患者的疗效。研究者认为，泽布替尼在患者生存和不良反应方面优于伊布替尼。但是我们仔细分析后发现，该研究存在系列问题：
第一，该研究为开放标签研究。对于想要获批适应症的Ⅲ期研究而言，开放标签并不是最合适的方案。目前FDA、EMA、NMPA以及各大杂志均推荐进行盲法试验的Ⅲ期研究，因为开放标签很可能会使结果产生不可避免的偏移。
第二，该研究提前进行了PFS中期分析，可能会引起最终结果偏倚。对于慢病而言PFS并非最优替代终点，并且开放标签中的PFS可能存在更多问题，而且应进行预先设定的PFS分析。ALPINE研究规定205个事件发生时释放PFS，但实际研究公布时仅有65个事件，很可能会对受试者和研究者产生不可避免的影响，因为我们对新药总有期待。另外中期评估建议分析安全性和毒性而非有效性。
第三，在发生非血液毒性时，组间停药原则也不同，泽布替尼组更灵活，而伊布替尼组更严格。
第四，尽管是随机对照研究，在分配病人时，对于大于3线以及复杂核型的患者，伊布替尼组似乎也分配到了比例更高的上述高危患者。
第五，ALPINE研究伊布替尼生存获益异于其他经典研究，患者的生存期显著短于RESONATE和ELEVATE-RR试验。同时2023年EHA公布的一项大会口头报告也表明，不同研究中的伊布替尼疗效差异较大（RESONATE校正样本和ALPINE中伊布替尼治疗患者的2年PFS分别为81%和66%；与之对应的中位PFS分别为40.7个月和34.2个月，P=0.0048），推测可能原因是ALPINE研究的方案设计存在潜在偏移。对该研究进行深入分析，可以提高我们自身临床研究的设计和质量，具有普遍意义。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您认为未来在BTK抑制剂治疗CLL的研究设计方面还有哪些需要注意的？这些将对研究结果以及临床实践产生怎样的影响？
梁洋教授：我们应该遵循上述提到的几项原则：第一，对于不同BTK（特别同一类别BTK），通常不建议进行头对头的研究，因为很可能为阴性结果；而对于必须的头对头研究则建议进行盲态分析。第二，对于PFS的分析和公布需要慎重，不仅要预先设定PFS，还要严格按照研究方案的规定时间进行公布中期PFS结果；而如果为开放标签研究，则应公布毒性和安全性，而非药物有效性。第三，除研究者自身评估外，还应进行第三方独立评审委员会的结果验证，因为事实证明ALPINE试验的研究者结果与和独立评审委会结果并不一致。此外，研究组别的基线特征应保持平衡，不应出现偏移。争取以OS作为研究终点，次之选择PFS和ORR等评估终点，因为PFS不足以得出药物必定获益的结论。所以对于任何一个研究，结果解读应慎重，并且不能过分解读。
专家简介
梁洋 教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师，研究员、博导，博士后导师
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
广东省慢淋工作组副组长
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM, Nature Reviews Disease Primers, JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数2600余次，并担任Leukemia杂志中国通讯编辑和国际编委，同时为STTT，Journa of ImmunoTherapy of Cancer, Cell Reports等高水平国际杂志审稿人