作为两种创新的免疫疗法，CAR-T疗法和双特异性抗体在复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中均显示出显著疗效，那么这两种治疗在临床实践中到底孰优孰劣？微小残留病（MRD）检测是评估患者多发性骨髓瘤（MM）治疗反应和预后的重要手段，然而目前在临床的应用仍有限，如何进一步促进MRD的广泛使用？在近期召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有两项重磅研究分别对此进行了探讨，引发关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授介绍研究内容，并进行高屋建瓴的点评。
BCMA-双抗与CAR-T治疗MM生存结局的真实世界比较
研究背景
BCMA-双特异性抗体（Teclistamab、Elranatamab）和CAR-T 细胞疗法（Ciltacabtagene autoleucel、Idecabtagene vicleucel）被FDA批准用于既往接受过四线或以上治疗后RRMM的挽救治疗。目前尚缺乏BCMA CAR-T和双特异性抗体数据之间头对头的比较，本研究是一项针对接受Teclistamab与BCMA CAR-T（Cilta-cel或Ide-cel）患者的生存结局进行比较的真实世界研究。
研究方法
利用TriNetX全球协作网络（TriNetX US Collaborative Network）数据库，比较2021年至2023年间接受BCMA CAR-T 或Teclistamab治疗的患者数据。队列1患者接受CAR-T而未接受Teclistamab治疗，队列2患者接受Teclistamab但未接受CAR-T治疗。倾向评分匹配队列后对患者的2年总生存（OS）、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险比进行评估，并进行亚组分析。
研究结果
纳入391例接受CAR-T治疗（ide-cel：277，cilta-cel：114）和458例接受Teclistamab治疗的患者，中位年龄为66岁，男性占54%。随访1年后死亡率CAR-T组20%，Teclistamab组30%。相较于Teclistamab治疗组，BCMA CAR-T组显示出更好的OS，12个月时HR 0.62（95%CI：0.38～0.99）。CAR-T组CRS发生率更高（50% vs. 40%），但两组ICANS的发生率相似（～20%）。亚组分析显示，年龄较大（年龄≥70岁）（HR 0.197，95% CI：0.066～0.587；CRS：HR 1.631 95% CI：1.003～2.651）和未接受骨髓移植的患者（OS：HR 0.302，95% CI：0.163～0.559）接受CAR-T疗法具有更长的OS。
研究的局限性包括: 骨髓瘤患者人群未确定是新诊断还是复发的患者，以及未对骨髓瘤患者进行危险分层。
研究结论
该研究对RRMM患者接受BCMA CAR-T和双特异性抗体的生存结局进行比较，研究结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者生存获益更明显。亚组分析显示CAR-T的OS获益在老年和未接受骨髓移植患者中更优。上述结果提示，对不适合移植的老年患者进行较早期BCMA CAR-T治疗可改善患者生存，因此在这部分患者中进行较早的BCMA CAR-T治疗可能带来更大的生存获益。
蔡真教授点评
MM的治疗已进入免疫治疗时代，CAR-T疗法和双特异性抗体作为两种创新的免疫疗法，具有显著的治疗效果和相似的获批适应证，但两种治疗在具体方案、治疗过程及适用场景上存在着差异。CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗各具优势，临床实践中究竟该如何选择？尤其是在考虑药物的可及性前提下，如何为患者量身定制最佳治疗方案，是当前骨髓瘤治疗面临的重要问题。治疗方案的选择通常受到多种因素的共同影响，包括后勤因素（如治疗可及性）、骨髓瘤疾病特征、患者相关因素等。
本研究利用TriNetX数据库，对真实世界中接受BCMA双特异性抗体和CAR-T治疗的骨髓瘤患者的生存结局进行分析，结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者更具生存优势。该研究为RRMM患者的治疗提供了真实世界研究的全新视角，有望为复发患者带来更多新的思路。亚组分析显示，BCMA CAR-T在老年和未接受骨髓移植患者中的生存获益更明显。随着人口老龄化趋势，MM成为愈发重要的老龄化健康议题，未来CAR-T治疗可能为这部分患者提供更多新的选择。
此外，尚有众多的新型药物正在临床研发中：如4种靶向BCMA的双抗、2种GPRC5D双抗、1种FcRH5双抗等。双抗除单药应用外，目前还在进行联合方案的探索，如与免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、CD38单抗的联合，甚至双抗与双抗之间的联合，有望进一步为骨髓瘤患者带来新希望。随着新药不断研发和临床工作者的持续努力，骨髓瘤有望迈入功能性治愈的新篇章。
多发性骨髓瘤MRD检测和分型的超敏cfDNA分析
研究背景
骨髓中MRD评估（BM-MRD）是MM的一个重要预后因素。然而，尽管在MM的临床试验中，MRD检测已被确定为一项标准测试，但其在临床实践中尚未得到广泛应用。而通过外周血（PB）进行MRD监测的微创方法可能会促进其临床应用。
研究方法
纳入了PETHEMA/GEM临床试验中监测的243名患者。在所有患者中，使用二代流式细胞术（NGF）检测BM-MRD。在83名患者中，使用CloneSight检测cfDNA中的PB-MRD。CloneSight是一种高灵敏度（>10-4）的NGS检测方法，该方法基于患者特异性的多重扩增子微阵列，覆盖诊断时发现的体细胞突变。研究还使用了另一种高灵敏度（10-7）的方法BloodFlow，对PB-MRD进行评估。BloodFlow是一种将免疫磁富集与NGF相结合的检测方法。
研究结果
对83例患者进行CloneSight检测，其中9例因缺乏适合用于PB-MRD追踪的体细胞突变而被排除。共检测了74例患者的194个样本，其中9例患者（12%）的12个（6%）样本为PB-MRD阳性。在166个样本中，同时采用NGF进行BM-MRD检测。CloneSight检测的PB-MRD与NGF检测的一致性为67%（62%双阴性，5%双阳性）。CloneSight-/NGF+和CloneSight+/NGF-不一致评估率分别为31%和2%。值得注意的是，在74例MRD阴性患者中，仅有3例（4%）至今复发。采用上述两种方法检测PB-MRD时发现，另有4/74例患者为CloneSight-/BloodFlow+，其中1例病情恶化。值得注意的是，唯一一例CloneSight+/BloodFlow-患者复发。使用BloodFlow检测PB-MRD的阴性预测值（NPV）约为80%，而CloneSight的阳性预测值（PPV）高达100%。使用CloneSight检测时，PB-MRD阴性与阳性患者的中位无进展生存期（PFS）分别为NR和14个月（风险比：11.7，P<0.001）。
研究结论
CloneSight和BloodFlow通过分别检测cfDNA和循环肿瘤细胞（CTC）来评估高灵敏度的PB-MRD。突变和CTC的存在与较短的PFS相关。实现高PPV的意义在于，可在BM-MRD阳性患者群体中识别出此类事件，对有立即复发风险的患者进行分层。
蔡真教授点评
MM的MRD检测是评估患者治疗反应和预后的重要手段，能够在低于传统形态学检测多个数量级的情况下检测恶性肿瘤是否持续存在。它是肿瘤负荷的常用指标，可反映患者对治疗的反应，并用作评估患者未来复发风险的预后工具。随着新药的上市和多种作用机制新药的批准，MM的治疗模式正在发生变化，新型药物大大提高了治疗的缓解深度，但原有传统疗效评估标准难以有效反映这一变化。因此，MRD检测在MM的临床管理中变得越来越重要。传统的MRD检测主要是评估骨髓（BM），推荐的检测方式有二代流式（NGF）或二代测序（NGS），虽然灵敏度较高，但具有侵入性，不利于频繁监测。
该研究引入了两种新的、高灵敏度的检测技术（CloneSight和BloodFlow）来监测MM患者的外周血微小残留病（PB-MRD）。研究详细分析了CloneSight和BloodFlow与骨髓MRD的一致性，以及它们各自的预测价值（PPV和NPV）。研究结果显示CloneSight的高PPV使得在BM-MRD阴性的患者中进一步检测PB-MRD成为可能，从而能够识别出立即面临复发风险的患者。这种分层管理策略有助于优化患者的随访和治疗计划，提高治疗效果。与BM-MRD相比，PB-MRD检测更加便捷、无创，有助于在临床实践中更广泛地推广和应用。这种创新不仅丰富了MM的监测手段，也为未来MRD监测的发展提供了新思路。
该研究为PB-MRD监测在MM中的应用奠定了基础，但未来还需要进一步探索不同治疗背景下PB-MRD的动态变化，以及PB-MRD与其他临床预后指标（如生物标志物、遗传学特征等）的关联。此外，尽管CloneSight和BloodFlow具有高灵敏度，但它们也可能受到样本处理、检测操作等多种因素的影响，因此，在实际应用中需要严格控制实验条件，确保检测结果的准确性和可重复性。
综上所述，该研究通过引入新的PB-MRD检测技术（CloneSight和BloodFlow），为MM患者的监测和管理提供了新的视角和工具。尽管存在一些局限性和挑战，但这一研究无疑为MM的临床研究和治疗策略的优化注入了新的活力。
专家简介
蔡真 教授
浙江大学医学院附属第一医院
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长