多发性骨髓瘤（MM)的发生有一定的遗传学异常，且不同的染色体或基因改变的患者治疗或预后也不同，因此积极探索MM预后不良的遗传学特征至关重要。与此同时，耐药问题已成为影响MM患者治疗效果和预后的关键。在日前召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有两项研究（828P、823P）分别针对上述问题进行了深入探讨，为临床实践或后续研究带来重要启示。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授介绍这两项研究，并进行精彩点评。
新型抗骨髓瘤疗法时代，孤立t（11;14）与不良预后无关
背 景
t（11;14）是多发性骨髓瘤（MM）中最常见的原发性易位之一。在新型抗骨髓瘤疗法时代，t（11;14）对患者预后的影响仍有待确定。
方 法
前瞻性收集1997—2023年一家机构中1011例连续新诊断 MM（NDMM）患者的数据，进行分析。研究已获得机构伦理委员会的批准。所有患者在诊断时均使用标准FISH在CD138+选定细胞中检测 t（11;14）、+1q21、t（4;14）、t（14;16）、del（17p）和del（13q）。阳性定义为至少20%的克隆细胞携带 t（11;14)。
结 果
1011例患者中，有89人（8.8%）患有t（11；14）。中位年龄为68岁，男性占54%。伴与不伴t（11,14）的患者在无进展生存（PFS）方面差异无统计学意义[风险比（HR）1.25，P=0.15]。有趣的是，与无任何异常的患者相比，t（11；14）孤立阳性的患者在PFS方面差异均无统计学意义（HR 1.28，P=0.282）。然而，伴t（11；14）合并至少另外一种细胞遗传学异常的患者PFS较差（HR 1.38，P=0.001）。具体而言，同时伴t（11；14）和del17p的患者（HR 3.74，95%CI：1.53～9.17，P=0.004）以及同时伴t（11,14）和1q21扩增/增补的患者（HR 1.67，95%CI：1.00～2.78，P=0.05）的预后不佳。
同样，伴与不伴t（11；14）的患者总生存（OS）差异亦无统计学意义（HR 1.31，95%CI：0.86～2.00，P=0.21）。合并至少另一种细胞遗传学异常的患者OS较差（HR 1.68，P<0.001）。与无任何异常的患者相比，t（11；14）孤立阳性的患者未表现出较差的OS（HR 0.61，P=0.33）。del17p（HR 6.03，P<0.001）或1q21扩增/增补（HR 2.51，P=0.006）与t（11；14）共存对OS具有不利影响。
结论
t（11；14）孤立阳性可能并非NDMM患者不良预后的标志，而同时存在其他高危细胞遗传学异常则会导致不良结局。对于这些患者，BCL-2靶向治疗必须在未来的研究中得到验证。
侯健教授点评
该研究通过对单中心的1011例连续性MM样本FISH数据进行收集，发现在新诊断的多发性骨髓瘤患者中，单纯t（11;14）并非不良预后的预测因素，但如果合并其他细胞遗传学异常则会给患者预后带来不良影响。这些发现证实了此前伴t（11;14）骨髓瘤的相关研究结果。但该研究时间跨度较大，不同时期诊断的患者以及接受不同治疗方案的患者预后结局是否有差异仍有待进一步探讨。
在浆细胞性骨髓瘤中，骨髓免疫生态系统形成对达雷妥尤单抗的获得性耐药性
背 景
达雷妥尤单抗是治疗浆细胞骨髓瘤（PCM）的有效药物。然而，大多数初始反应者会复发或进展。骨髓免疫生态系统变化的潜在影响尚不清楚。
方 法
使用scRNA-seq和数字信号处理（DSP）技术鉴定与对达雷妥尤单抗反应丧失相关的骨髓免疫生态系统的细胞组成，并通过 PrimeFlow 和体外、体内实验进行验证。
结 果
鉴定出7个T细胞群。获得性耐药样本中GZMK+CD8+T细胞的百分比增加。CD8+T细胞中GZMK MFI表达较高的受试者与耐药性相关，但CR样本中的表达降低。CD8+T细胞亚群中有3个具有较高细胞毒性和耗竭的转录特征。CD8+T细胞在复发时具有耗竭和细胞毒性增加的特征，以及幼稚减少的特征。大多数检查点标记物的表达水平在获得性耐药性后增加。研究还分析了B细胞、髓系细胞和NK-/NKT细胞的改变。
鉴定出7个浆细胞群。与治疗前相比，肿瘤浆细胞的数量随着获得性耐药性的增加而增加。在获得性耐药性后，簇2、5、7和8的数量增加。GO/KEGG富集分析显示了不同簇的变化。标记有CD138+和CD45+的Aols被纳入DSP分析，根据H&E和IHC染色进行评估和调整。ssGSEA算法显示肿瘤中心和边缘区域的特征变化。在coMMpass队列中，具有高耐药性浆细胞簇8特征的患者生存较差。我们假设细胞毒性免疫细胞产生的IFN-γ激活MYC与获得性耐药性相关。结果显示，IFN-γ暴露刺激了PCM细胞系中MYC的表达，并增加了MYC的磷酸化。MYC抑制剂MYCi975逆转了对达雷妥尤单抗的耐药性。研究提出应将MYCi975与达雷妥尤单抗进行联合使用，并通过体内实验进一步验证。
结论
抗肿瘤应激后MYC的激活增加可能是促进达雷妥尤单抗获得性耐药性的重要机制。
侯健教授点评
该研究通过单细胞测序和数字信号处理等技术探索了多发性骨髓瘤达雷妥尤单抗治疗后复发的微生态变化。结果显示，不同的T细胞及浆细胞簇(cluster)与获得性耐药有关。在获得性耐药的患者中出现了耗竭特征的T细胞簇。而高度激活的T细胞所产生的IFN-γ导致某些浆细胞簇MYC激活与获得性耐药有关。这些研究对深入阐明达雷妥尤单抗获得性耐药的机制提供了崭新的视角，具有较好的理论价值和转化前景。
参考文献：1. Translocation 11;14 is not associated with adverse prognosis in the era of novel anti-myeloma therapeutics. 2024 ESMO：828P.2. The bone marrow immune ecosystem shapes acquired resistance to daratumumab in plasma cell myeloma. 2024 ESMO：823P.
专家简介
侯健 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海市免疫学会血液免疫专委会主委
上海市医学会第10届血液学分会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委