编者按：套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），兼具侵袭性淋巴瘤的迅速进展和惰性淋巴瘤的难治愈特点，整体预后较差。在近期召开的“2024年金陵淋巴肿瘤论坛”上，中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授讲授了题为“套细胞淋巴瘤诊疗进展”的精彩内容，为全面了解MCL的治疗动态和优化改善MCL的治疗结局带来宝贵的参考，本刊特整理课件内容，以飨读者。

MCL是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点[1]。一项基于人群的研究，纳入2004—2012年间确诊并随访至2014年3月的5796例淋巴瘤患者，旨在评估按霍奇金淋巴瘤（HL）或NHL分类的20多种淋巴瘤亚型的发病率和生存率，结果显示MCL 5年总生存（OS）率和5年相对生存（RS）率均最低，分别为25.0%（95%CI：18.8～31.6）、31.4%（95%CI：23.6～39.5）[2]。另一项针对1995年至2013年美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（SEER）以及德克萨斯州（TCR）MCL发病率的研究显示，MCL的发病率呈正稳态增长[3]。

MCL的治疗经历化疗、自体干细胞移植以及新药等不同阶段。自1991年自体干细胞移植被应用于MCL的治疗后，患者预后显著改善，中位生存期从3～4年提升至5～8年；2010年后，越来越多的新药包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等被应用于MCL的治疗，使患者中位生存进一步提升，然而MCL仍无法治愈。

MCL标准一线治疗是利妥昔单抗联合化疗，目前年轻MCL患者通常采用含大剂量阿糖胞苷的方案+利妥昔单抗，考虑进行自体造血干细胞移植（ASCT）及维持治疗延长缓解时间，减少复发；而老年MCL患者需降低化疗强度及毒性，考虑维持治疗延长缓解持续时间。在年轻MCL患者中探索的方向有：（1）联合使用靶向药物与强化化疗旨在增加缓解深度（CR）；（2）去移植；（3）去化疗。在老年MCL患者中探索的方向有：（1）加用靶向药物提高有效率，延长患者生存；（2）基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗[5-7]。

既往研究显示，RDHAOx(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂)用于ASCT的诱导治疗的CR率为77%[8]。2023 ASH大会公布的一项多中心II期单臂临床研究，共纳入44例初治MCL患者，中位年龄59岁，ECOG 0-1分占比98%，IV期占比84%，sMIPI中高危占比50%，Ki-67>30%占比68%，9%的患者为母细胞/多形性变型（研究设计见下图）。结果显示：AR（阿可替尼、利妥昔单抗）治疗2个周期后的客观缓解率（ORR）/CR分别为93%/57%，微小残留病（MRD）阴性率为18%；AR序贯RDHAOx治疗后的ORR/CR为95%/88%，MRD阴性率为94%，说明含阿可替尼三明治方案用于初治MCL可获得较高的缓解深度。而且该方案还具有较好的疗效和安全性，2年无进展生存（PFS）率为73.3%，2年总生存（OS）为79.3%，3～4级不良事件（AE）主要为血液学不良反应，AR导入治疗3级以上不良反应发生率少[9]。2023 ASH大会公布的Rectangle研究，是一项阿可替尼联合R-CHOP用于年轻初治MCL的II期研究，其中53例患者完成6周期阿可替尼+R-CHOP诱导治疗，48例序贯ASCT，46例接受AR维持治疗。结果显示，中位随访14.2个月，诱导治疗的ORR为98%，CR为92%，12个月PFS和OS率分别为95.4%和97.2%，且诱导和维持治疗均是安全可耐受的[10]。

WINDOW-1是一项单中心II期临床研究，共纳入131例≤65岁的初治MCL患者，中位年龄56（49～60）岁；sMIPI低危80%，高危8%；Ki-67≥30%占比49.5%，15例（11%）母细胞/多形性变型，结果显示IR（伊布替尼、利妥昔单抗）诱导治疗后ORR/CR为98%/87%，IR+R-HCVAD/R-MTX强化疗巩固后ORR/CR为90%/89%，IR诱导可缩短R-HCVAD/R-MTX强化疗周期，实现持续缓解。2023 ASH大会公布了该研究的长期随访（中位随访71个月）结果，IR导入治疗后序贯R-HCVAD/R-MTX方案用于一线MCL可获得长生存[11]。而2023 ICML大会公布的WINDOW-2研究，在IRV（伊布替尼、利妥昔单抗、维奈克拉）诱导治疗后，根据危险分层序贯不同疗程R-Hyper CVAD/MTX-AraC，结果显示IRV三药联合导入治疗带来了持续深度缓解，48例接受IRV导入治疗，最佳ORR为96%，CR为92%；第2阶段后，最佳ORR和CR仍保持一致，分别为96%和92%；中位随访时间为40.7个月，中位PFS和OS未达到，且MIPI评分和TP53突变类别间PFS和OS无显著差别[12]。因此，年轻初治MCL患者治疗趋于找出毒性和安全的平衡点，Chemo-free的诱导可以带来持久缓解。

2022 ASH大会公布的Triangle研究，纳入既往未经治疗的年龄≤65岁、适合大剂量阿糖胞苷和ASCT的II-IV期MCL患者，结果显示合并的A+I组[标准强化诱导方案序贯ASCT+伊布替尼（包括诱导+维持）]和I组[标准强化诱导方案+伊布替尼（包括诱导+维持）但不进行ASCT]559例可评估患者（伊布替尼-R-CHOP/R-DHAP）中ORR和CR率分别为98%和45%，较A组（标准强化诱导方案序贯ASCT，94%和36%）显著提升（CR P=0.0203；ORR P=0.0025）。而且A组未能显示出在无失败生存期（FFS）方面优于I组；3年OS率A组86%，A+I组91%，I组92%，未达显著差异[13-14]。基于Triangle研究，NCCN指南推荐R-CHOP+BTKi/RDHAP作为诱导推荐，BTKi 2年维持治疗。而且NCCN指南中ASCT已不再作为独立版块被推荐，而是对于初治MCL诱导治疗的划分从“意向移植/无意向移植”变更为“强诱导治疗/低强度诱导治疗”[15-16]。

SHINE研究是一项双盲、安慰剂对照、III期临床研究，旨在评估IBR在初治老年MCL患者中的治疗效果。523例患者按1:1分配，分别接受伊布替尼+BR（IBR组）或安慰剂+BR（BR组）治疗。研究结果在2022年EHA大会上公布，并同期发表于NEJM。结果显示，IBR组患者PFS显著延长2.3年（6.7 vs. 4.4年），降低25%进展或死亡风险；而两组OS间无差异。也就是说，IBR可显著延长老年患者PFS，但长期疗效有待提高。此外，治疗期间，IBR组3/4级AE的发生率略高于安慰剂+BR组，分别为81.5%、77.3%；对于BTKi关注的AE，相较于BR组，IBR出血和房颤的发生率更高。因此，伊布替尼加入为一线老年MCL患者带来了PFS获益，但同时毒性也有所增加，安全性值得关注[17-18]。

2023年ASH大会公布的PrE0405研究，是一项Ⅱ期研究，研究了≥60岁未经治疗的MCL患者在BR方案中添加VEN的情况，探索该方案的疗效及安全性。结果显示，BR-VEN治疗老年MCL初步数据显示耐受性良好，CR 85%, ORR 97%。在安全性方面，老年患者接受该方案耐受性良好，诱导期间15%发生3级以上非血液学毒性，其中9%为COVID感染，28%发生3级以上血液学毒性[19]。另一项前瞻性多中心临床研究，旨在评估高危MCL患者在R-BAC诱导治疗后加用维奈克拉是否可以改善疗效（NCT03567876）。结果显示，R-BAC500诱导治疗后序贯维奈克拉可改善老年高危MCL的生存，HR患者两年的PFS和OS率分别为58%和66%，高于原假设（2年PFS率40%），且R-BAC诱导治疗的不良反应与既往报道一致[20]。此外，2023年ASH大会还公布的一项研究显示，BOVen治疗TP53突变MCL患者可实现深度缓解，100% CR，80% uMRD；同时研究达到主要研究终点，2年PFS和OS分别为72%和75%，BOVen方案治疗初治TP53突变型MCL显示了良好的应用前景[21]。

与此同时，2023 ASH大会公布的一项单中心、非随机、单臂II期临床研究（NCT05214183），共纳入50例老年初治MCL患者，其中TP53异常（可评估43例）占28%。结果显示，阿可替尼联合利妥昔单抗用于老年初治MCL具有更优的疗效和安全性[22]。此外，针对其他无化疗一线方案的探索发现，BTKi+R2初步结果显示出较好疗效，如阿可替尼+来那度胺+利妥昔单抗(ALR)方案、奥布替尼+来那度胺+利妥昔单抗（OLR）方案[23-24]。

BTKis是在RR MCL治疗中显示出较优疗效的靶向药物。在2023 V5版NCCN指南中，已将共价BTKi（cBTKis）作为MCL的二线治疗优先被推荐[25]。

2023 ASH大会公布的SYMPATICO研究，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在比较伊布替尼+维奈克拉（IV）vs. 伊布替尼+安慰剂治疗R/R MCL的有效性和安全性。结果显示，IV相较于伊布替尼单药显著提高CR率（54% vs. 32%，P=0.0004），延长PFS(31.9个月?vs. 22.1个月)及下一次治疗时间（TTNT），且不良事件发生谱与单药组一致[26]。1/2期BRUIN研究旨在探索非共价BTKi Pirtobrutinib治疗cBTKi经治的RR MCL疗效及安全性，长期随访结果显示，Pirtobrutinib在既往cBTKi经治的R/R MCL患者中继续显示出不错的疗效，ORR为49.3%（CR 15.8%，PR 33.6%），中位PFS为5.6个月，中位OS为23.5个月[27]。基于ZUMA-2研究结果，Brexu-cel获批治疗R/R MCL；ZUMA-18研究是一项美国多中心拓展性用药研究，治疗R/R MCL患者，包括在ZUMA-2入组完成后和FDA批准前的R/R MCL患者。2023 ASH大会公布了ZUMA-2研究4年随访结果和ZUMA-18研究的初步结果，二者共同证实Brexue-cel在R/R MCL患者中可实现高水平疗效[28]。此外，lb/ll期研究探索Mosun（CD20XCD3）联合Pola（M-Pola）治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，结果显示Mosun联合Pola（M-Pola）治疗R/R MCL CR率达70%，CRS事件均为1～2级，没有新AE出现[29]。

共价BTKi后线之争，孰更优？2023 ASH大会上两项研究对此进行了分析：（1）一项间接比较了CAR-T和非共价BTKi，数据来源ZUMA-2和BRUIN研究。结果显示，与Pirtobrutinib相比，Brexu-cel在ORR（OR=10.39，95%CI：2.81～38.46）和CR（OR=10.11，95%CI：4.26～24.00）均具有统计学意义的改善，且Brexu-cel与PFS显著改善相关（HR=0.44，95%CI：0.25～0.75)[30]。（2）另一项间接比较了CAR-T与基因造血干细胞移植（alloSCT），数据来源ZUMA-2研究数据、EBMT数据库中接收ASCT的数据。结果显示，Brexu-cel与alloSCT相比，两者PFS和OS相似， Brexu-cel安全性优于alloSCT，表现为较低的12个月死亡率、较低的非复发死亡率（NRM）以及无慢性移植物抗宿主病（GVHD）相关发病率[31]。

新药在MCL中的研究汇总

MCL属高度侵袭性NHL，进展迅速，复发率高。新药时代MCL患者的总体生存得到明显提高。

国内外指南推荐年轻初治MCL患者接受大剂量阿糖胞苷方案+ASCT标准方案治疗。诱导治疗中增加新药；ASCT后维持治疗；未来的方向包括去除ASCT；或者采用无化疗方案。对于老年MCL患者推荐一线治疗方案以较低强度免疫化疗为主，增加新药可能进一步提高疗效。临床实践中应关注高危MCL患者，可考虑R-BAC500、BOVEN方案等。

SYMPATICO研究达到主要研究终点，伊布替尼联合维奈克拉有望挑战单药BTKi在R/R MCL中的地位。CAR-T的治疗显示出较高缓解率，且安全性可。ROR1×CD3 T细胞衔接器、CDK4/6抑制剂、双重BTKi，BTK降解剂以及双靶点CAR-T等新型治疗手段的开发为MCL患者带来新的希望。

参考文献：

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[31]2023 ASH P3494

通讯作者简介

应志涛 教授

主任医师，医学博士

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

淋巴瘤/头颈肿瘤病区主任

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常务委员

中国抗癌协会肿瘤异质性个体化治疗委员会 常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会 青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组 委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会 委员

中华医学会肿瘤学分会 第11届青年委员

JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗 青年副主编

Blood and Genomics杂志 编委

擅长领域：恶性淋巴瘤诊治，细胞免疫治疗