2024年8月24日，第十二届陆道培血液病学术论坛圆满落下帷幕。会上，徐州医科大学附属医院李振宇教授带来了主题为《GPRC5D CAR-T 治疗复发和难治性多发性骨髓瘤》的精彩报告，深入分享了GPRC5D单靶CAR-T、抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T细胞在复发和难治性多发性骨髓瘤中的应用，以及不同类型CAR-T细胞在临床研究中表现出的共性和差异。现《肿瘤瞭望-血液时讯》将报告精要整理成文，以飨读者。
G蛋白偶联受体C类第5组成员D（GPRC5D）和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞上的表达并不重合，可分别单独表达于浆细胞，也可呈双表达。早在2001年就已经成功克隆GPRC5D，经过若干年的发展，逐渐出现了靶向BCMA的抗体-药物偶联物（ADC）及双特异性抗体，近几年GPRC5D嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现，进一步为复发和难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗打开了全新局面。
图1. GPRC5D从研究到临床的历程
抗GPRC5D单靶CAR-T治疗R/R MM
李教授团队于2023年发表在Journal of Clinical Oncology的一项抗GPRC5D单靶CAR-T治疗R/R MM的单臂、II期临床研究，共筛选了37例R/R MM患者，其中33例进行了抗GPRC5D CAR-T细胞输注。12例（36%）患者有国际分期系统（R-ISS）III期疾病，11例（33%）有髓外病变（EMD），12例（36%）有高肿瘤负荷，13例（39%）有高危细胞遗传学异常，9例（27%）患者既往接受过抗BCMA CAR-T细胞治疗。
图2. 患者基线特征
研究结果显示，总体有效率为91%，达到首次反应的中位时间为0.5个月，达到最佳反应的中位时间为1.8个月。与基线水平相比，在治疗后1个月内，应答患者的外周血中单克隆免疫球蛋白G（IgG）、轻链 κ（kappa）和 λ（lambda）的浓度显著下降。
图3. 临床反应
9例患者在进入研究前接受了抗BCMA CAR-T细胞治疗，其中包括6例复发MM患者和3例抗BCMA CAR-T细胞治疗后的进行性疾病（PD）患者。9例（100%）患者观察到对抗GPRC5D CAR-T细胞的反应，其中包括4例达到CR的患者，2例达到非常好的部分缓解（VGPR）。
图4. 既往抗BCMA治疗患者的临床反应
血液学毒性是最常见的不良事件（AEs），33例患者中有25例（76%）出现细胞因子释放综合征（CRS），未观察到3级及以上的CRS。在32例存活超过3个月的患者中，9例（28%）有1级指甲改变，在未干预的情况下好转。
图5. 不良反应发生率
IL-6、铁蛋白和C-反应蛋白（CRP）的水平分别在CAR-T细胞输注后的第14天和第7天达到了中位峰值。有CRS的患者的IL-6、铁蛋白和CRP的峰值水平高于无CRS的患者。与基线水平相比，CRS期间IL-6、铁蛋白和CRP的水平显著升高。
图6. CAR-T输注后不同时间点IL-6、铁蛋白和CRP的变化
图7. CRS期间IL-6、铁蛋白和CRP的基线和峰值水平的比较
图8. IL-6、铁蛋白和CRP的峰值水平与CRS分级的关系
总体来说，抗GPRC5D CAR-T细胞治疗R/R MM具有良好的安全性和有效性，对既往接受过抗BCMA CAR-T细胞治疗的R/R MM患者，也是一种非常良好的替代。
抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T细胞治疗R/R MM
李教授团队于2024年发表在The Lancet Haematology的一项抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T细胞治疗R/R MM的单臂、单中心、I期临床研究共纳入21例R/R MM患者，其中11（52%）例患者为BCMA/GPRC5D双表达，10例（48%）有高危细胞遗传学异常，4例（19%）有EMD。
结果显示总体疗效（ORR）为86%，在剂量递增试验中，剂量水平1（0.5×106/kg）ORR为33%，剂量水平2（1.0×106/kg）为100%，剂量水平3（2.0×106/kg）为92%。剂量水平4（4.0×106/kg）的ORR为100%，但呈现出的毒性反应较大。
图9. 不同剂量组的临床反应
在BCMA/GPRC5D双阳性组中反应率达到82%，BCMA+GPRC5D-组反应率为83%，BCMA-GPRC5D+组反应率为100%。
图10. 不同BCMA/GPRC5D表达患者的临床反应
一例58岁男性患者，表现为颅脑的EMD，脑脊液中可检测到CAR-T细胞，输注后3个月时脑EMD完全消失。
图11. 接受CAR-T细胞输注3月后颅脑EMD消失
研究未达到中位反应持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但CAR-T细胞输注患者10个月的估计无进展生存率为67%，接受剂量水平2和3的无进展生存率为84%。
图12. 患者PFS
最常见的不良事件是血液学毒性，71%患者发生CRS，均为1-2级。且血液学毒性与CAR-T细胞输注剂量呈现明显相关性。
图13. 血液学毒性与CAR-T细胞输注剂量相关
此外，CAR-T细胞扩增与输注剂量和临床反应有关，BCMA/GPRC5D表达与CAR扩张或临床反应无关。
总的来说，覆盖靶点的增加并不会增加CAR-T相关毒性的发生率和严重程度，研究整体显示出积极的临床疗效，对BCMA或GPRC5D抗原阴性表达的R/R MM患者高效，但需要招募更多先前接受过BCMA或GPRC5D CAR-T治疗的患者以进一步深入验证研究成果。
不同类型CAR-T细胞治疗R/R MM
李教授团队2022年发表的一项研究中比较了不同类型CAR-T细胞治疗R/R MM患者的数据，结果发现，抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T和抗GPRC5D CAR-T的转导效率相似，抗BMCA CAR-T的转导效率相对较高。
图14. 不同类型CAR-T细胞转导效率
临床前试验显示，抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T细胞可以清除仅表达BCMA、仅表达GPRC5D或同时表达BCMA和GPRC5D抗原的MM细胞。在体外，与抗BCMA或抗GPRC5D CAR-T细胞相比，抗BCMA/GPRC5D双靶CRA-T细胞对MM细胞显示出相似的活性。
临床试验显示，GPRC5D CAR-T的ORR达到91%，CD19+BCMA CAR-T为92%，抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T的ORR为86%。毒性主要包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。CRS发生率分别为76%、95%和71%。
图15. 不同类型CAR-T细胞的疗效
总之，不同类型CAR-T细胞表现出类似的早期反应，但需要更大的样本量和更长的随访时间来评估长期结果；抗BCMA/GPRC5D双靶CAR-T显示出比CD19+BCMA CAR-T更好的安全性，但与GPRC5D CAR-T相似。
GPRC5D CAR-T在其他中心的实践
MCARH109研究显示所有剂量组中的部分缓解（PR）率为71%，CRS发生率为88%，100%的出现中性粒细胞减少，88%患者出现血小板减少。OriCAR-017研究显示OR为100%，30%患者出现指甲改变。BMS-986393研究显示中性粒细胞发生率为69%，在既往接受过BCMA治疗的患者中客观缓解率（ORR）为75%，既往接受过BCMA治疗的患者中ORR为94.4%，CRS发生率为84%。CT071研究显示OR为90%，CRS为50%，血液学毒性发生率相对较低。
多个中心的临床研究显示，GPRC5D CAR-T的总体反应率相似。在中国临床试验中，肿瘤外毒性（指甲变化、味觉障碍）似乎不太常见，小脑疾病目前处理较为困难，仍需进一步研究和观察。
专家简介
李振宇 教授
博士，主任医师，博士生导师
徐州医科大学附属医院血液科主任
江苏省骨髓干细胞研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科分会委员
中国医师协会血液科分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
江苏省血液学分会候任主任委员
江苏省医师协会血液科分会副主任委员
江苏省抗癌协会血液科分会副主任委员
江苏省“333”第二层次培养对象
江苏省“六大人才”高峰培养对象
江苏省“科教强卫”医学重点人才
作为负责人承担国家自然科学基金2项，国家重点研发计划子课题1项，江苏省科技厅临床专项课题1项
以通讯作者在JCO、Blood、Lancet Hematology、JTCT、BMT等杂志发表论文
研究方向：多发性骨髓瘤的基础及临床