编者按：随着免疫治疗技术的不断进步，CD7 CAR-T细胞疗法作为白血病和淋巴瘤治疗的新选择，正在逐渐展现出其潜力。近期的临床研究揭示了CD7 CAR-T细胞治疗的多个新进展。然而，CD7 CAR-T细胞治疗也面临挑战，包括如何提高其安全性和减少副作用，以及如何优化治疗方案以提高长期疗效。在近期召开的“2024年金陵淋巴肿瘤论坛”上，浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授带来了题为《CD7 CAR-T细胞治疗新进展》的精彩报告。会后，《肿瘤瞭望—血液时讯》特邀胡永仙教授接受采访，就该话题做进一步分享。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T疗法已经越往前线使用，ZUMA-7、ZUMA-12 等研究已经证实了 CAR-T 前线使用的疗效，请您谈谈CAR-T早线使用有哪些因素可以进一步提升疗效?
胡永仙教授：影响CAR-T早线使用疗效的因素首先是治疗的线数。随着化疗周期的增加，患者的T细胞数量及其扩增能力会逐渐下降，特别是对CAR-T细胞制备至关重要的初始T细胞、中央记忆型T细胞（Tcm）等等，其比例会随着化疗线数的增加而逐渐降低，进而影响CAR-T细胞制备的成功率以及回输后患者体内CAR-T细胞的扩增和疗效。因此我们建议尽可能地在患者化疗线数较少的时候，采集T细胞以制备CAR-T细胞，从而提高治疗的成功率，取得更好的疗效。如果把CAR-T细胞比作种子，那么患者的状态就是土壤，种子需要在肥沃的土壤中生长。患者的状态包括体能状态、免疫功能状态以及肿瘤微环境等。只有在这些条件都较为理想的情况下，CAR-T细胞才能更有效地扩增，从而改善疗效，提高治愈的可能性。临床研究也提示，CAR-T细胞疗法随着治疗线数的前移会取得更好的治疗效果。例如，ZUMA-1研究针对的是三线或更高线数治疗的患者，而ZUMA-7研究则针对二线治疗的患者，ZUMA-12研究则针对一线治疗中的高危患者。
其次，回输时间也会影响CAR-T早线使用的疗效。研究显示，CAR-T细胞的疗效与回输时间密切相关，若在单采后36天内进行回输，患者的总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）均较单采后36天或更晚回输的患者有显著提升。在很多情况下延迟回输是由于桥接治疗导致的，虽然桥接治疗确实能够有效降低肿瘤的负荷，然而，并非所有患者均需接受桥接治疗。根据现有的临床指南，对于单采后病情稳定的患者，通常不建议进行桥接治疗。这是因为不必要的桥接治疗和评估可能会延误CAR-T细胞的回输时间，从而影响其疗效。此外，CAR-T细胞治疗的疗效与是否进行桥接治疗或者桥接治疗后的状态无关，而主要取决于CAR-T细胞本身的作用。因此，建议在CAR-T细胞制备完后尽早进行回输。
我们在临床研究的过程中也发现，越早线使用CAR-T细胞治疗，给患者带来的疗效就越好。这一方面与患者的体能状态和脏器功能有关，建议在CAR-T细胞可及的情况下，尽量采集 T细胞来制备CAR-T，且尽早使用CAR-T。另一方面，随着化疗线数的增加，患者的肿瘤细胞可能会发生多种突变等等，这些高危的突变也会影响CAR-T细胞治疗的疗效。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：当前，CD7 阳性的恶性肿瘤大多属于高侵袭性淋巴瘤或者白血病，病程进展快，预后差，复发率高。CD7 CAR-T细胞疗法的研发及临床应用面临巨大挑战，比如“自相残杀”的风险。请您谈谈 CD7 CAR-T细胞治疗的临床研究进展，以及目前存在哪些临床应用难题?
胡永仙教授：目前CD7 CAR-T在临床上有非常多的进展，首先CAR-T细胞的来源主要有三种：通用型CAR-T细胞、自体来源的CAR-T细胞以及供者来源的CAR-T细胞。通用型CAR-T细胞是通过使用健康供者的T细胞制备而成，这些细胞随后被冷冻保存在液氮中，以备随时使用。自体来源的CAR-T细胞是从患者自身的外周血中提取T细胞制备而成。然而，自体CAR-T细胞制备过程中存在一个潜在的问题，即自体T细胞可能会受到肿瘤性T细胞的污染。因此，在体外制备过程中，必须进行严格的净化处理。通用型CAR-T细胞由于供应充足，使用方便，能够根据临床需求迅速提供，且制备成本相对较低，因此在未来具有较好的可及性。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：根据您作为共同通讯作者近期在 NEJM 上发表的研究，您能详细阐述一下“CD7 CAR-T细胞疗法和半相合异基因 HSCT序贯'一体化'方案”的主要创新点吗?目前已取得了哪些研究成果？
胡永仙教授：我们研究的主要创新点是，第一，我们的治疗方案能够实现对患者体内白血病或淋巴瘤细胞的彻底清除。一般认为，在进行造血干细胞移植之前，患者体内白血病细胞的数量越少，移植后的复发风险也就越低。因此，我们在移植前通过CAR-T细胞治疗对白血病细胞进行彻底清除，这与降低复发率有明确的相关性。第二，我们的治疗策略避免了清髓性预处理化疗和移植物抗宿主病预防药物的需要。因为我们的CD7 CAR-T能够对骨髓进行彻底地清空，在患者进入骨髓抑制期时，及时进行造血干细胞的回输。由于CD7 CAR-T细胞的这一作用，我们不再需要清髓性预处理化疗药物和移植物抗宿主病预防药物，这样的策略显著降低了这些药物的毒副反应，提高了治疗的安全性。第三，CD7 CAR-T细胞在患者体内能够持续存在，为患者提供了长久的抗白血病作用。这些持续存在的CAR-T细胞能够持续识别并清除残留的白血病细胞，进一步降低复发风险。第四，在CAR-T细胞治疗和造血干细胞移植后，患者体内会出现CD7 阴性T细胞的免疫重建。这些T细胞能够发挥移植物抗白血病效应，从而降低复发率。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：这项研究的设计、实施和发表对于临床研究者有何启示?您和您的团队有哪些后续的研究计划?
胡永仙教授：我们的临床研究大都来源于临床实践。我们在临床实践中发现，CAR-T细胞治疗后的患者即使桥接了异基因造血干细胞移植，仍然有复发的可能。因此我们假设，CAR-T细胞在异基因造血干细胞移植后不被清除，且能长期存在，是否能够降低移植后的复发风险？为了验证这一假设，我们在临床实践中一直在探索一种无需预处理化疗的治疗方案。此外，我们在研究的过程中发现了一些饶有意思的临床现象。我们联合基础研究团队开展研究，以深入探讨这些现象背后的机制。我们的研究取得了积极成果，并将基础研究的发现再次应用于临床实践，旨在为临床治疗提供更为精准的指导，以期达到提高治疗效果、改善患者预后的目的。
未来，我们将进一步扩大病例样本量，并启动一项全国多中心的临床研究，以验证该治疗方案的安全性和有效性。同时，我们将对患者进行长期随访，以详细观察其远期疗效和可能出现的并发症，为临床治疗提供更为全面的数据支持。
专家简介
胡永仙 教授
浙江省卫生高层次创新人才
浙江大学教授、主任医师、博士生导师
浙江大学医学院临床青年拔尖人才
浙江大学医学院创新团队培育项目学术带头人
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心科副主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会常务委员
Cell Transplantation杂志编委，国家自然科学基金通讯评审专家。近5年主持国家级及省部级项目5项，以第一或通讯作者（含共同）在New England Journal of Medicine、Nature、Lancet Haematology、Cell Research等期刊发表高水平论文50余篇