编者按：2024年5月11~12日，“2024年金陵淋巴肿瘤论坛” 在南京隆重召开，该会议主要采取线下交流的方式，邀请了国内外淋巴肿瘤领域的著名专家授课，并通过病例讨论等其他多种形式，围绕国际淋巴肿瘤基础及临床领域最新成果和进展进行交流，旨在进一步提高我国淋巴瘤的整体诊疗水平。在该会议上，哈尔滨血液肿瘤研究所赵东陆教授围绕“CSCO淋巴瘤诊疗指南—伯基特淋巴瘤指南要点解读”的课题进行了详细介绍，为了深入了解该方面的内容，《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理了其内容，供读者参考。

 

伯基特淋巴瘤（BL）概述

疾病特征

伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma, BL）是一组起源于滤泡中心B细胞的高度侵袭性淋巴瘤亚型，约占成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%，儿童及青少年NHL的40%左右，其恶性程度极高，细胞倍增周期很短，生长迅速，若不及时治疗，患者可在数个月内死亡。BL的病变可累及全身各组织器官，常发生于结外部位或表现为急性白血病，其中骨髓和中枢神经系统(CNS)是BL最常累及的部位。

BL的诊断

BL确诊需依赖活检病理、临床特点、细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学改变进行综合判断。病理诊断方面的特征主要包括：①经典型伯基特淋巴瘤细胞形态学表现为较均一、中等大小的肿瘤性B细胞弥漫性浸润增生；②表现为高增殖活性，ki67指数≥95%；③ 由于巨噬细胞吞噬凋亡细胞碎片产生的“星空现象”，这是BL病理诊断的一项特点。

BL病理表现

 

IHC 免疫表型方面，BL一般表达B细胞相关的抗原，包括CD19、CD20、CD22、CD79a以及BCL6和CD10等，亦可表达免疫球蛋白的IgM和单一的免疫球蛋白的轻链蛋白，不表达CD5、CD23、CD34、TDT及BCL2。

 

细胞遗传学方面，经典BL的特征是MYC基因重排（存在于8号染色体上）作为唯一的细胞遗传学异常，其中80%为t(8;14)(q24;q32)，即c-Myc基因与IgH发生易位。另15％和5％分别为t(2; 8)和t(8; 22)，即c-Myc基因和λ或κ轻链发生易位，导致MYC活化和细胞过度增殖。

 

BL的分型

既往WHO根据BL流行病学特征，将其分为地方型、散发型和免疫缺陷相关型。但考虑到EBV感染在BL早期发病机制中起到的重要作用，从2022年WHO发布的第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）中便开始基于分子特征对BL进行分型，即分为EBV阳性Burkitt淋巴瘤和EBV阴性Burkitt淋巴瘤两大类。

BL的风险分层

基于已发表的成人伯基特淋巴瘤国际预后指数（BL-IPI）中所包含的4项独立不良预后因素（年龄 ≥ 40岁、ECOG ≥ 2分、LDH＞3倍ULN和CNS受累），可将BL分为低风险组（无危险因素）、中风险组（1项危险因素）和高风险组（≥2项危险因素）。Adam J Olszewski教授等在2021年JCO期刊上发表的一项关于BL-IPI的研究中显示：①有≥2项危险因素的患者（高风险组）3年无进展生存率（PFS）仅为53%，而无危险因素（低风险组）患者3年PFS为92%；② 高风险组BL患者的3年总体生存（OS）为58%，而低风险组的3年OS可高达99%。

 

J. Clin. Oncol. 39,1129–1138

BL的预后及相关研究

BL侵袭性极高，对化疗较敏感，部分可治愈。儿童较成人预后好，年龄＞40岁的患者预后差。复发时间3个月~5年不等，如5年内无复发，即可认为治愈。目前认为，影响BL预后的不良因素：骨髓及CNS受累、肿块直径＞10cm，高LDH水平、达到CR的时间较长等。

在BL预后研究方面，近年来有多项研究表明TP53突变与BL不良预后存在相关性。2022年NATURE期刊上的一项研究对288例BL患者（191儿童 97成人）进行了靶向深度测序（包含134 个基因），结果显示TP53突变型BL患者的OS要低于TP53突变野生型患者，并且其累积的复发风险明显更高。而同样的结果在2023年BLOOD期刊上的另一项研究中也得到了证实。

Blood, 2023 Feb

 

伯基特淋巴瘤（BL）治疗

治疗前评估及分期

BL治疗前应进行详细的评估，包括I级、II级及III级推荐，涵盖了常规检查、实验室检查、影像学检查、骨髓检查和分期等，具体内容见下表。

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2023年版）

 

BL的分期根据2014年Lugano改良分期标准，不再对淋巴瘤的大包块(bulky)病灶进行具体的数据限定，只需在病例中明确记载最大病灶之最大径即可；II期伴有大肿块的患者，应根据病理类型及疾病不良预后因素而酌情选择治疗原则，如伴有大包块的惰性淋巴瘤患者可选择局限期治疗模式，但是伴有大包块的侵袭性淋巴瘤患者，则应选择进展期治疗模式。

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南

 

BL治疗

治疗方面，成人BL采用常规的利妥昔单抗+CHOP方案（R-CHOP）疗效欠佳，目前常使用短期，多药物，剂量强化的化疗联合方案联合中枢神经系统治疗（儿童急性淋巴细胞白血病方案），获得了非常好的疗效，大部分患者可以长期生存，使得治愈成为可能。高危患者在完全缓解后可参加针对针对巩固治疗的临床试验。而放疗在Burkitt淋巴瘤中的作用有限。

《CSCO淋巴瘤诊疗指南》根据BL的危险分层给出了治疗方面的专家推荐。例如，对于低危BL患者，I级专家推荐包括剂量调整的 EPOCH方案（需甲氨蝶呤鞘内注射）+ 利妥昔单抗（2A类证据），CODOX-M+利妥昔单抗（2A类证据）、Hyper CVAD/MA方案+利妥昔单抗（2A类证据）。高危患者的I级专家推荐为剂量调整的 EPOCH方案（需甲氨蝶呤鞘内注射）+ 利妥昔单抗（2A类证据），CODOX-M与IVAC交替方案+利妥昔单抗（2A类证据）、Hyper CVAD/MA方案+利妥昔单抗（2A类证据）。具体详见下表。

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南

 

BL治疗的研究进展

1、目前最大型的BL真实世界研究（RWS）

Andrew M Evens教授等在2021年BLOOD期刊上发表了一项迄今为止最大型的BL真实世界研究（RWS），收集了从2009年~2018年间在美国30个癌症中心接受治疗的702例初诊BL成人患者。除去随访信息丢失等因素造成的数据缺失，最终纳入了641例BL患者, 通过数据的深入统计分析，旨在分析各治疗方案的对BL患者的疗效、生存影响和预后因素方面的差异。主要的研究终点指标包括无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）、治疗相关死亡率（TRM）。结果显示：BL患者经治疗后的整体3年PFS为64%，OS为70%，见下图。

Andrew M Evens et al. Blood.2021 Jan 21;137(3):374-386

 

亚组分析：接受三种主流化疗方案（CODOX-M/IVAC、Hyper-CVAD/MA和DA-EPOCH-R）的患者PFS（P=0.220）和OS（P=0.390）无明显差异；接受利妥昔单抗治疗的患者生存率优于未接受的患者（3年PFS：67% vs. 38％，P<0.001; 3年OS：72% vs. 44％，P<0.001），见下图。

 

Andrew M Evens et al. Blood.2021 Jan 21;137(3):374-386

在学院型医院治疗的患者生存率优于在社区医院治疗的患者（3年PFS为67％vs. 46％，P=0.006；3年OS 72％ vs. 53％，P=0.010）

 

Andrew M Evens et al. Blood.2021 Jan 21;137(3):374-386

 

安全性方面，总体治疗相关死亡率（TRM）为10%，常见死亡原因包括感染（31例，51%）、消化道出血/穿孔（9例，15%），以及呼吸衰竭（8例，15%）。不同治疗方案上，Hyper-CVAD/MA的TRM最高，达到11%，其次为DA-EPOCH（8%）、以及CODOX-M/IVAC（5%）。

 

在预后因素分析方面，单因素分析结果显示：年龄≥40岁、ECOG≥2分、晚期、骨髓受累、CNS受累、LDH＞3×ULN、HB水平＜11.5g/dL、ALB＜3.5g/dL是与成人BL患者PFS相关的不良预后因素。多因素分析结果显示：年龄≥40岁、ECOG≥2分、 LDH＞3×ULN、 CNS受累是BL的独立不良预后因素（BL IPI）。

 

2、NCI9177研究

 

2020年JCO期刊上报道了NCI9177研究的结果，得出以下结论：
 

DA-EPOCH-R对于低危/高危患者均安全有效，中位随访58.7个月，总体人群4年EFS 84.5% (95% CI: 76% ~ 90%), 4年OS 87.0% (95% CI: 79%~92%)。其中15名低危患者的4年EFS和OS 均为100%；98例高危患者的4年EFS 82.1% (95% CI: 73% ~89%), 4年OS 84.9% (95% CI: 76%~91%)。

JCO 2020 May

 

DA-EPOCH-R对于中枢受累的BL疗效欠佳,BL-IPI模式下,低危、中危、高危的5年 EFS分别为94.2%、83.6%、66.7%, 无论是低中危还是高危患者中，有CNS/BM受累的患者预后均劣于没有CNS/BM受累的患者。

 

JCO 2020 May

 

3、HOVON/SAKK研究

 

2023年，Lancet Hemato期刊发表了HOVON/SAKK研究的随访结果，入组了2014~2021年间89例高危、无中枢受累的BL患者，最终84例患者进入随机化分组（R-CODOX-M/R-IVAC组，n=43；DA-EPOCH-R组，n=41），中位随访时间19.1个月，旨在评估两组疗效及安全性。其结果显示，新诊断高危、无中枢受累的BL患者，DA-EPOCH-R与R-CODOX-M/R-IVAC疗效相当（详见下图），但前者风险更小。

 

Lancet Hemato 2023 Oct

 

4、CAR-T±ASCT治疗R/R-BL患者的相关研究进展

 

2022年Front Immunol期刊上发表了一项来自于中国的单中心研究，评价CD19/CD22 CAR -T单药（试验A）或者联合自体干细胞移植（ASCT, 试验B）在成人复发/难治伯基特淋巴瘤患者（R/R-BL）中的临床疗效和毒性，共入组了28例成R/R-BL患者[试验A(n=15)和试验B(n=13)]。其结果显示：①整体人群：19例(67.9%)达到客观缓解率（ORR），16例(57.1%) 完全缓解（CR）；②中位随访12.5个月后，16例患者（试验A 5例，试验B 11例）存活，估计的1年PFS和OS均为55.6%。B组患者的1年PFS、OS明显优于A组；③与治疗后获得客观观缓解的相关的因素包括：TP53突变状态、基线LDH水平、是否有大包块、基线ECOG评分；④毒副反应：2/4级的CRS 39.3%， ICANS 10.7%。

 

Front Immunol. 2022;13:879983

 

小结

1. BL是高度侵袭性的NHL，多累及骨髓和CNS。c-MYC基因易位较为多见，80%为t(8;14)(q24;q32), Ki-67 95%以上。BL-IPI预后评估系统有助于对成人患者进行危险分层，TP53突变患者预后较差。

2. 治疗上，BL患者对化疗敏感，利妥昔单抗联合短疗程、大剂量化疗方案改善了预后。复发难治BL预后差，CAR-T等新药可能为这类患者带来新希望。

 

专家简介

赵东陆 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长助理

血液科二病房（淋巴系统疾病）主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

CSCO淋巴瘤专家委员会副秘书长

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学会副组长

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病专业委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国老年医学会血液学分会恶性淋巴瘤学组委员

中国医药学会血液学分会淋巴瘤学组委员

黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员

黑龙江省医学会血液内科委员会委员

黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤委会常委

黑龙江省医师协会血液内科专业委会委员