ASCO中国之声丨王华锋教授：聚力创新，勇拓新境——新型BCL-2抑制剂为AML/MDS 治疗带来全新希望

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ASCO中国之声丨王华锋教授：聚力创新，勇拓新境——新型BCL-2抑制剂为AML/MDS 治疗带来全新希望

血液时讯发表时间：2026/6/3 17:10:05

编者按：急性髓系白血病（AML）与高危骨髓增生异常综合征（MDS）的临床治疗仍存在显著挑战，现有治疗方案疗效有限，高危患者获益不足，临床需求亟待满足。本届 ASCO 年会上，浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授以口头报告形式，公布了新型 BCL-2 抑制剂 Mesutoclax 联合阿扎胞苷的 I 期研究结果，为髓系肿瘤治疗带来新的突破。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀王华锋教授围绕研究背景、临床疗效及后续研发方向展开深度解读，分享前沿探索经验，为髓系肿瘤靶向治疗的临床发展提供借鉴。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您在本次ASCO大会口头报告中介绍了Mesutoclax联合阿扎胞苷在AML及MDS中的I期研究结果。能否请您谈谈该研究开展的背景与初衷？与现有BCL-2抑制剂治疗策略相比，Mesutoclax的设计思路与潜在优势体现在哪些方面？

王华锋教授：这个问题确实是我们团队开展这项研究的根本出发点。维奈克拉联合阿扎胞苷（AZA）的出现，是近十年来AML治疗领域最重要的突破，这一点毫无疑问。但我们在临床实践中深切感受到，这个方案仍然存在多方面的局限，老年AML高致死性的现状并没有得到根本改变。

首先是疗效有限，生存获益不足。VIALE-A研究中，维奈克拉联合AZA的完全缓解（CR）率仅为36.7%，CR是获得总生存获益的关键标志，也是各监管机构认可的主要疗效终点。接近三分之二的患者无法达到CR，中位生存期14.7个月，这意味着大多数患者仍面临较高的复发风险。真实世界中的疗效往往更低。

第二，对不良遗传学亚型的疗效欠佳。按照2024 ELN风险分层，维奈克拉联合方案在预后良好组复合CR（cCR）率可以达到77.2%，但在预后中等和预后差组——特别是TP53突变型——显著下降至59.2%和47.6%。要知道，这两类患者大约占老年初诊AML的50%。也就是说，目前的标准治疗对一半以上的高危患者疗效有限。

第三，缓解深度不足。维奈克拉关键研究中MRD阴性率仅23.4%，这意味着绝大多数患者即使达到了形态学缓解，仍然存在微小残留病变。而多项大型荟萃分析已经证实，MRD阴性状态与长期生存显著相关。所以缓解深度不够，是影响长期预后的核心问题。

第四，安全性负担重，早期死亡率高。这在AML中特别关键——和其他血液肿瘤不同，老年AML患者骨髓储备差、合并症多，治疗的安全性风险可以在很短时间内造成死亡事件，直接影响早期生存结局。维奈克拉联合方案的4级中性粒细胞减少中位持续33天，4级血小板减少中位持续21天，患者长期处于感染和出血的高危窗口中，发热性中性粒细胞减少发生率42%，3级以上感染达64%。即使在管理完善的临床研究中，30天死亡率仍有7%到13%。此外还有TLS风险，需要住院剂量递增和强化监测。

第五，MDS领域暂无BCL-2药物获批。在高危MDS中，阿扎胞苷单药作为标准治疗已超过十年，CR率仅约20%，80%的患者无法达到缓解。而去甲基化药物（HMA）治疗失败后，全球范围内没有任何获批的二线方案。虽然早期维奈克拉联合AZA在MDS中展现了一定的疗效，但至今未获正式批准。

所以，我们开发Mesutoclax的目标非常明确——针对维奈克拉的核心局限，逐一优化。

Mesutoclax是在维奈克拉分子结构基础上进行系统性优化的新型BCL-2抑制剂。几个关键的药理学特征是：第一，BCL-2抑制效力更强，IC50仅1.3 nM，在125 mg的较低剂量下实现维奈克拉400 mg约3倍的全身暴露量，T½ 21小时，从药理机制上实现每日一次给药；第二，对BCL-XL几乎无抑制——BCL-XL对正常血小板和造血祖细胞的存活至关重要，保留BCL-XL功能意味着更少的脱靶血小板减少和更快的造血恢复；第三，PK更稳定——药物相互作用风险大大降低，与唑类抗真菌药物联用时的暴露波动远小于维奈克拉。

总的来说，我们的核心假设是：一个在药理学上更优的BCL-2抑制剂，能够通过更高的暴露量实现更深层次的BCL-2通路抑制——表现为更高的CR率和MRD阴性率，同时通过BCL-XL选择性实现更快的造血恢复和更低的治疗相关死亡率。这就是我们开展这项研究的逻辑基础。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：从目前公布的数据来看，Mesutoclax联合AZA在初治AML中取得了较高的cCR率，并且MRD阴性比例较为突出，同时在MDS中也观察到较好的缓解信号。您如何评价这一早期疗效表现？它对高危或不良风险患者的治疗策略可能带来哪些启示？

王华锋教授：首先看初治AML，这是数据最成熟的人群。在44例可评估疗效的初治AML患者中，cCR率达到81.8%，CR率63.6%。而VIALE-A中维奈克拉的CR是36.7%，Mesutoclax几乎实现了CR的翻倍。这一点非常重要，因为CR是与总生存获益最相关的缓解指标。

更值得关注的是缓解深度。在获得CR/CRi/MLFS的患者中，86.5%达到MRD阴性——这是维奈克拉MRD阴性率23.4%的约3.7倍。特别是CR MRD阴性率达到61.4%。MRD阴性已被多项荟萃分析证实与长期生存高度相关，FDA也已接受CR MRD阴性作为注册研究的主要终点。我们的MRD数据为潜在的长期生存优势提供了强有力的早期证据。

起效速度也非常快。所有达到cCR患者有83.3%在第一个周期后就获得了缓解，中位至cCR时间仅0.9个月。对于本身体能状态就差的老年患者，快速起效意味着更短的疾病活动期和更短的感染暴露窗口。

在不同遗传学分层中，疗效优势也是一致的。按2024 ELN分层，预后良好组cCR 80%，预后中等组88.2%，预后差组71.4%——而维奈克拉在预后差组仅47.6%。TP53突变亚组值得单独讲。7例按2024 ELN分类为不良风险的患者，全部携带TP53突变，3例双等位基因突变，3例复杂核型，这是历来被认为最难治的亚组。cCR率达到71.4%，所有7例在数据截止时均存活，中位缓解持续时间5.7个月，2例成功桥接至移植。TP53突变AML目前几乎没有特别有效的治疗方案，这个信号虽然样本小，但很有前景。

MDS的数据我认为是本研究中最引人注目的。10例疗效可评估的初治高危MDS患者，按IWG 2023标准产生了90%的cCR率，CR率达到60%。需要说明的是，在标准治疗下AZA单药CR率约20%，即使用维奈克拉联合AZA，早期cCR率也仅50%左右，且至今未获得正式的监管批准。在这样一个治疗空白巨大的领域，90%的cCR率是一个很强的早期信号。

这些数据对高危或不良风险患者治疗策略的启示，我认为至少有三点：

更深的缓解可能带来更长的生存——我们的数据显示，通过优化BCL-2抑制剂的药理学特性，可以显著提高缓解深度，而这正是影响长期预后的关键。
高危患者可能从新型的BCL-2抑制中获益更多——我们在预后差组、特别是TP53突变亚组中观察到的疗效优势，提示高危患者可能是更强效BCL-2抑制剂的优先获益人群。
MDS可能是BCL-2抑制剂下一个重要的治疗领域——目前这个领域存在巨大的未满足需求，而我们的早期数据显示了非常积极的信号，值得深入探索。

当然，所有这些都是早期数据，最终结论还需要III期随机对照研究来验证。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在安全性方面，本研究未观察到肿瘤溶解综合征或剂量限制性毒性，但仍出现一定比例的骨髓抑制及感染事件。您认为未来在优化联合方案时，应重点关注哪些安全性管理问题？后续临床开发的关键突破点会是什么？

王华锋教授：安全性确实是Mesutoclax最具差异化优势的方面，也是我们在设计这个药物时最优先考虑的问题之一。

在78例患者的I期研究中，我们没有观察到任何剂量限制性毒性，最大耐受剂量（MTD）未达到，说明治疗窗口很宽。因TEAE导致治疗终止率仅1.3%，SAE 29.5%。最关键的数字——初治AML中30天和60天死亡率均为0%，而维奈克拉的30天死亡率7%到13%。

关于骨髓抑制问题，其实需要从另一个角度来解读。我们的3级以上中性粒细胞减少发生率约68%，这个数字需要从AML治疗的本质来理解。AML是骨髓中的恶性疾病，治疗的关键在于清除恶性原始细胞，只有这样正常造血才能重建。血细胞下降的程度反映的是肿瘤清除的效率，更重要的是血细胞下降后能否快速恢复。

我们的4级中性粒细胞减少中位持续时间仅10天，4级血小板减少仅6天——而维奈克拉分别是33天和21天，血液学恢复时间缩短了3倍。快速造血恢复直接降低了感染风险、SAE发生率和早期死亡率——我们的3级以上感染发生率27%，远低于维奈克拉64%。

而且，我们研究中G-CSF使用率仅约33%，大部分都是在骨髓缓解之后使用的，唑类预防仅14.3%，显著低于维奈克拉研究中的67%和近96%。在支持治疗使用率更低的情况下，仍能实现更低的感染率和零早期死亡，这更说明了Mesutoclax本身安全性特征的优异。

关于未来优化联合方案时需要重点关注的安全性管理问题，我认为有以下几点：

MDS人群的支持治疗需要加强。我们看到MDS队列的30/60天有两例死亡分别因重症肺炎和消化道出血，患者均为70岁以上。MDS人群本身更脆弱，基线血细胞更低，对治疗的耐受性更差，需要更强的支持治疗和更密切的监测。
缓解后骨髓抑制的管理。我们的研究显示，初治AML患者完全缓解后——4级中性粒细胞减少31.4%，≥3级血小板减少仅11.4%，也显著低于维奈克拉的70%和40%。这说明Mesutoclax缓解后的耐受性良好，但仍然需要个体化的剂量和疗程调整。
药物相互作用的更多数据。目前初步来看，Mesutoclax的DDI风险远低于维奈克拉，但正式的PK药物相互作用数据还在收集中。这对临床实践非常重要，因为唑类抗真菌药是AML治疗中几乎必不可少的支持治疗。

关于后续临床开发的关键突破点，我认为有以下几个方向：

第一个是最关键的——Mesutoclax+AZA头对头对比维奈克拉+AZA在老年或不适合强化疗初治AML患者中的疗效和安全性，以CR MRD阴性和总生存期作为主要终点。这是直接与当前标准治疗的正面比较，回答Mesutoclax是否真正能超越维奈克拉的核心问题。
第二个在适合强化疗的初治AML患者中，比较Mesutoclax+AZA与传统7+3诱导化疗方案。如果证实疗效不劣于且安全性更优，将为更广泛的患者群体提供低毒性治疗替代。
在MDS方面，基于I期令人鼓舞的数据，我们也在规划MDS适应证的拓展研究，包括初治MDS的联合治疗以及HMA失败后的二线治疗。
此外，我们也在探索Mesutoclax作为联合治疗骨架的潜力——与FLT3抑制剂、IDH抑制剂、Menin抑制剂等靶向药物联合，在分子分层的亚组中进一步优化治疗策略。TP53突变AML中计划设立专门的扩展队列。

最后需要强调的是，I期研究样本量有限，所有数据都需要III期随机对照研究来验证。但早期信号的方向非常一致——在疗效、缓解深度和安全性三个维度上，Mesutoclax都展现出了超越维奈克拉的潜力。如果后续研究能确认这些结果，相信Mesutoclax有望成为髓系恶性肿瘤领域下一代BCL-2靶向治疗的代表。