编者按：近年来，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的快速发展显著改善了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的治疗结局。然而，受限于可及性、治疗成本以及不良反应管理等因素，临床仍亟需兼具疗效、安全性和可推广性的创新治疗方案。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，四川大学华西医院陈俐娟教授团队报告了全球首个高度选择性HDACⅠ/Ⅱb抑制剂——甲磺酸普依司他（Purinostat Mesylate，PM）联合泊马度胺和低剂量地塞米松（Pd）的Ⅰb/Ⅱ期研究结果，为RRMM治疗提供了新的探索方向。会议期间，陈俐娟教授接受国际媒体专访，围绕研究结果、作用机制及未来临床定位进行了深入解读。
今天我们要讨论一种用于复发/难治性多发性骨髓瘤的新型联合疗法。能否介绍一下您这项Ib/II期研究的初步结果？
陈俐娟教授：该研究是一项开放标签、多中心Ⅰb/Ⅱa期临床试验，由四川大学华西医院和北京大学人民医院共同开展，主要研究者分别为牛挺教授和路瑾教授。研究纳入既往接受过至少一线治疗，并使用过蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的RRMM患者。
研究设计中，泊马度胺固定剂量为4 mg（第1～14天），地塞米松固定剂量为20 mg，PM则按照既往Ⅰ期研究结果进行剂量递增，探索4.0、6.0、8.4和11.2 mg/m²不同剂量水平。
考虑到PM可能引起血小板减少和中性粒细胞减少，研究设置了两种给药方案：
结果显示，A组取得了较高的缓解率，ORR达到50%，其中包括1例严格意义完全缓解（sCR）和2例部分缓解（PR）。然而，该组所有患者均出现3级血小板减少，长期耐受性存在挑战。相比之下，B组在保持抗肿瘤活性的同时显著降低了血液学毒性，3级血小板减少发生率降至约54%。基于疗效与安全性的综合评估，研究最终确定PM 8.4 mg/m²（B组给药方案）作为推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。
在后续16例扩展队列患者中，多数属于超高危人群，包括伴髓外病变、高危细胞遗传学异常以及多线治疗失败患者。尽管如此，研究仍取得了43.75%的总体缓解率（ORR），其中包括1例完全缓解（CR）、3例非常好的部分缓解（VGPR）和3例部分缓解（PR），另有4例患者达到微小缓解（MR），显示出较高的临床获益率。截至目前，中位无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到，提示部分患者仍在持续获益中。同时，优化后的给药方案显著改善了血小板毒性管理，进一步增强了方案的临床应用潜力。
值得关注的是，PM的临床价值并不仅限于多发性骨髓瘤。在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）领域，PM单药同样展现出令人瞩目的疗效。Ⅰ期研究纳入11例R/R DLBCL患者，ORR达到64%，其中6例患者实现完全缓解，CR率超过54%。
随后开展的Ⅱa期研究中，11.2 mg/m²剂量组ORR进一步提升至71.4%，相关结果成功入选2024年ASCO大会Late-Breaking Abstract（LBA）。在后续Ⅱb研究中，56例三线及以上R/R DLBCL患者接受推荐剂量治疗，取得64.3%的ORR和25%的CR率，中位PFS达到6.2个月，中位总生存期（OS）达到14.8个月。
从目前公开数据来看，这一结果已达到甚至超过部分ADC和双特异性抗体治疗方案的疗效水平，成为三线及以上R/R DLBCL领域最具竞争力的小分子单药疗法之一。目前，PM对比塞利尼索（Selinexor）的注册性Ⅲ期研究正在开展中，并计划于2027年申请三线R/R DLBCL适应证的附条件上市。
这些数据非常令人兴奋。现在让我们聚焦科学依据。为什么这种联合方案在复发/难治性患者中是有意义的？作用机制是什么？
陈俐娟教授：血液科医生对于HDAC抑制剂联合免疫调节剂（IMiD）及地塞米松治疗RRMM的策略并不陌生。其理论基础在于两类药物之间存在潜在协同作用。
众所周知，泊马度胺等IMiD类药物通过结合Cereblon（CRBN）发挥作用。CRBN作为E3泛素连接酶复合物的重要组成部分，可介导IKZF1和IKZF3蛋白降解，进而抑制下游关键致癌因子c-Myc和IRF4表达，诱导骨髓瘤细胞死亡。
理论上，HDAC抑制剂能够提高CRBN表达并增强IMiD活性，同时抑制肿瘤细胞抗凋亡信号，因此HDAC抑制剂与IMiD联合一直被认为具有协同潜力。然而，以Panobinostat为代表的广谱HDAC抑制剂存在一个重要问题：其在发挥抗肿瘤作用的同时，反而可能下调CRBN表达，从而削弱IMiD疗效，形成所谓的“CRBN陷阱（CRBN trap）”。
PM则有效规避了这一问题。作为高度选择性的HDAC1/Ⅱb抑制剂，PM能够保留CRBN功能，从而与泊马度胺形成真正的协同增效作用，其机制优势主要体现在以下三个层面：
首先，双重靶向c-Myc。泊马度胺通过CRBN介导IKZF1/3降解，从转录后水平抑制c-Myc；而PM通过调控组蛋白乙酰化状态，从转录水平抑制c-Myc表达。两种机制协同作用，实现对骨髓瘤核心驱动基因的双重打击。
其次，保留CRBN功能。与Panobinostat等广谱HDAC抑制剂不同，PM不会降低CRBN表达，从而避免诱导IMiD耐药，使联合治疗能够持续发挥协同作用。
第三，重塑肿瘤免疫微环境。研究发现，PM能够激活IFN-α和IFN-γ信号通路，上调MHC-I和MHC-II表达，并促进CD8⁺ T细胞浸润；而泊马度胺本身亦具有增强T细胞和NK细胞功能的作用。两者联合可实现“表观遗传调控+免疫激活”的双重微环境重塑。
此外，MHC表达上调还可能增强达雷妥尤单抗等CD38单抗介导的ADCC效应，为未来构建更多联合治疗模式提供理论基础。
您认为这种联合方案在不断演变的治疗格局中处于什么位置？
陈俐娟教授：随着CAR-T和双特异性抗体逐渐成为RRMM的重要治疗选择，其局限性也日益显现。CAR-T治疗涉及复杂的细胞采集和生产流程，实际可及性有限；双抗虽提高了治疗便利性，但细胞因子释放综合征（CRS）和感染风险仍需高度关注。
在这一背景下，PM联合Pd有望填补传统治疗与T细胞治疗之间的空白。
首先，对于无法接受CAR-T治疗的患者而言，该方案完全口服、门诊可实施，无需复杂治疗流程，具有较高可及性。
其次，对于双抗治疗失败患者，由于其作用机制独立于BCMA和GPRC5D，不存在明显交叉耐药问题，可作为后续治疗选择。
再有，对于老年或体弱患者，该方案无CRS和神经毒性风险，同时低剂量地塞米松有助于降低感染和激素相关不良反应。
最后，在CAR-T等待期间，PM联合Pd亦有望作为桥接治疗方案控制疾病进展，而不影响后续细胞治疗效果。
总 结
总体而言，PM联合Pd通过“精准HDAC抑制+CRBN保留+免疫微环境重塑”的创新机制，在高危RRMM患者中展现出良好的疗效和可管理的安全性。随着研究持续推进及更多成熟数据公布，这一全口服、非T细胞、非BCMA靶向的新型治疗策略，有望成为未来RRMM治疗版图中的重要组成部分，并为无法从CAR-T或双抗治疗中获益的患者提供新的治疗选择。
专家简介
陈俐娟 教授
四川大学华西医院
四川大学二级教授，华西医院一级教授
长期从事恶性肿瘤、自身免疫性疾病及代谢性疾病创新药物研发，国际上命名为pironetin位点和 Cevipabulin位点，是开发7个覆盖肿瘤、自身免疫性疾病创新药物并实现临床转化，其中6个获批中国临床，1个获批美国临床，4个Ⅱ期临床，2个Ⅰ期临床。“注射用甲磺酸普依司他”已完成I期和IIa期临床，因IIa期临床优异结果入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会重磅研究摘要（中国仅4款原研新药入选），正在开展IIb期临床，有望2027年申请附条件上市治疗复发难治弥漫大B淋巴瘤。“马来酸氟诺替尼片剂”正在开展治疗中危2和高危骨髓纤维化的IIb期多中心临床。另有多个治疗自身免疫性疾病处于临床1期。
2019年成立成都赜灵生物医药科技有限公司任董事长，以通讯/共同通讯作者在Science Advances，Nature Comunication 等发表 SCI 论文 410余篇，累计他引超过1万余次，H指数57。
2020-2023连续4年获中国高被引学者及全球影响力前10万名学者榜单。主持国自然面上、重点、重大、新药创制及横向合作项目25项。授权国际专利 20 项，国内专利 40 项。其中10项转化项目累计到校/院经费1亿。受邀国际大会报告15项，863重点项目牵头人，入选天府万人计划领军人才，成都蓉漂人才。