骨髓增生异常综合征（MDS）及骨髓增殖性肿瘤（MPN）重叠综合征是一类高度异质、预后极差的克隆性造血疾病，尤其是增殖性亚型如慢性粒-单核细胞白血病（CMML），中位生存期通常不足2年，可选择的治疗手段有限。在第67届美国血液学会（ASH）年会上，多项研究展示了晚期MDS/MPN的新进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津医科大学总医院王化泉教授，对AMMO试验最新结果进行解读，探讨口服去甲基化药物复方制剂ASTX727在晚期MDS/MPN中的疗效和生存获益，为临床提供重要循证参考。
研究简介
Publication number：488
标题：ASTX727 delivers superior response rates and associated survival benefit versus hydroxycarbamide/best supportive care in CMML and other MDS/MPN overlap syndromes: First results from the Phase 2 UK multicenter randomized ammo trial
中文标题：ASTX727在CMML及其他MDS/MPN重叠综合征中的疗效优于羟基脲/最佳支持治：来自英国多中心2期随机AMMO试验的首次结果
背景
慢性粒-单核细胞白血病（CMML）和较为罕见的MDS/MPN重叠综合征具有共同的生物学特征、不良预后（中位生存期<2年）和治疗选择有限的困境。去甲基化药物（HMA）已被批准用于CMML，但在增殖性疾病中效果较差，后者仍以羟基脲（HC）为标准治疗（SoC）。在欧洲/英国，HMA的获取仅限于非增殖性CMML-2。3期DACOTA随机对照试验显示，静脉注射地西他滨（DAC）相较于HC在增殖性CMML中缓解率更高，但因毒性抵消而无生存获益。ASTX727是一种口服固定剂量复方制剂（DAC 35 mg/西达尿苷100 mg），可达到与静脉注射DAC 20 mg/m2相当的暴露量，并已获FDA批准用于MDS/CMML。
方法
AMMO试验（ISRCTN30808508）是一项在英国进行的2期随机对照试验，比较ASTX727与HC/最佳支持治疗在晚期MDS/MPN患者中的疗效。入组标准要求根据CPSS-Mol评分系统为中危2/高危，或具有其他需要治疗的晚期/增殖性特征；扩展至IPSS-R评分为高危/晚期疾病的非CMML患者。受试者以2:1的比例随机分配至ASTX727组（第1-5天用药，28天为一个周期）治疗6个周期，或接受包括HC在内的最佳支持治疗（不允许使用HMA）。有反应者可继续接受ASTX727治疗直至疾病进展。主要结局是根据IWG/Savona标准评估的最佳总缓解率（ORR），采用贝叶斯β-二项共轭模型分析差异的后验概率分布。次要结局包括总生存期、无进展生存期和无转化生存期（OS；PFS；TFS），分析基于改良的意向治疗人群。
结果
2022年10月至2024年5月期间，从11个中心招募了77名患者，其中73名可进行疗效评估。中位年龄为73岁（IQR 67-77）。疾病分布反映了MDS/MPN的流行病学特征，大多数（>60%）为CMML。根据CPSS-Mol/IPSS-R评分，大多数为高危；73%患有需要降细胞治疗的增殖性疾病。除随机分配至ASTX727组的女性比例更高（41% 对 21%）外，两组基线特征平衡良好。
在49名开始使用ASTX727的患者中，有12名在第6周期前停止治疗（8名因毒性）；28名患者继续治疗超过6个周期。接受治疗的中位周期数为10（IQR 5-18）。剂量减少很常见，例如在第2周期和第6周期分别有16%和57%的患者进行了减量。在24名接受最佳支持治疗的患者中，75%接受了HC；7名在第6周期结束前中止治疗（4名因疾病进展/死亡）。
ASTX727组和HC/最佳支持治疗组的最佳ORR分别为53.0%（95% CrI 39.3-66.3%）和30.3%（14.9-49.4%）。严格完全缓解率分别为8.2%和4.2%。后验分布模型抽样显示，中位ORR差异为22.5%（95% HD1 0.1-44%），支持ASTX727。
共报告了227例CTCAE 3级及以上不良事件（涉及48名患者）：ASTX727组208例（39名患者），HC/最佳支持治疗组19例（9名患者）。两组中唯一发生率>5%的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少症（ASTX727组38.8% 对 HC/最佳支持治疗组8.3%）、血小板减少症（30.6% vs 8.3%）、发热性中性粒细胞减少症（24.5% vs 0）、贫血（20.4% vs 16.7%）和肺部感染（8.2% vs 0）。未观察到意外的安全信号。治疗相关毒性（定义为任何至少可能与药物相关的3级及以上不良事件/1级及以上严重不良事件）在ASTX727组和HC/最佳支持治疗组的发生率分别为68%和17%。唯一一例治疗相关死亡发生在HC/最佳支持治疗组。
中位随访20个月后，共有32例死亡（ASTX727组18例）和12例疾病进展（ASTX727组7例）/4例转化为急性髓系白血病（ASTX727组1例）。
所有生存指标均显示ASTX727具有显著优势。中位PFS为23.5个月（95% CI 15.8-未达到）对比13.9个月（9.4-未达到）[HR 0.44，95%CI：0.22-0.86；P=0.017]。中位TFS为23.5个月（18.4-未达到）vs 13.9个月（9.9-未达到）[HR 0.40，95%CI：0.2-0.8；P=0.01]。12个月时估计生存率：ASXT727组为0.831（0.73-0.945），HC/最佳支持治疗组为0.724（0.556-0.941）。中位OS为23.5个月（18.4-未达到） vs 16.9个月（13.9-未达到）[HR 0.42， 95%CI：0.21-0.86； P=0.017]。在CMML亚组分析中，生存获益仍然显著。多变量Cox回归分析未发现其他分层变量对生存有影响。
结论
对于晚期MDS/MPN，ASTX727相较于HC/最佳支持治疗显示出显著益处。快速的入组速度（提前6个月完成）和高留存率展示了在这一具有挑战性的群体中进行随机对照试验的可行性和需求。将适应症扩展至CMML之外，AMMO试验也展示了HMA在相关生物学实体中的疗效。53%的ORR符合HMA单药治疗的预期，几乎是HC/最佳支持治疗组的两倍。毒性更高，但在可接受范围内，且与既往ASTX727试验结果一致。关键是，这并未抵消其疗效优势，转化为了显著更长的PFS、TFS和OS。这是近30年来首次在MDS/MPN中证实的随机生存获益，支持ASTX727作为晚期MDS/MPN的新标准治疗。
专家点评
王化泉教授：这篇发表的AMMO试验初步结果，标志着晚期骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）重叠综合征，特别是慢性粒-单核细胞白血病（CMML）治疗领域的一个重要里程碑。研究显示，口服去甲基化药物（HMA）复方制剂ASTX727在疗效和生存获益上显著优于传统的羟基脲/最佳支持治疗（HC/BSC）。
核心价值与突破点
这是近30年来，首个在晚期MDS/MPN（尤其是增殖性CMML）的随机对照试验中，证实新治疗方案能带来具有统计学意义的无进展生存期（PFS）、无转化生存期（TFS）和总生存期（OS）全面改善的研究。中位OS从16.9个月提升至23.5个月，对于预后极差的群体而言，临床意义重大。
ASTX727组的总缓解率（ORR）达到53%，几乎是HC/BSC组（30.3%）的两倍，且包括严格的完全缓解。这验证了口服HMA在此类疾病中的强大抗肿瘤活性。
研究精准聚焦于“增殖性”和高危患者群体，这部分患者既往HMA应用受限（在欧洲），且缺乏有效治疗。ASTX727提供了与静脉注射地西他滨等效但更方便的口服选择，并证明其在更具侵袭性的疾病类型中依然有效。
试验提前完成招募且患者保留率高，表明即使在罕见且复杂的疾病中，设计良好的随机对照试验仍能高效开展，为未来研究提供了信心。
研究不仅限于CMML，还纳入了其他高危/晚期MDS/MPN，初步提示HMA的疗效可能适用于具有共同生物学特征的更广泛疾病谱系。
挑战与考量
研究明确指出了ASTX727更高的毒性，尤其是血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少）。虽然被认为是“可接受”且与既往数据一致，但这强调了在临床实践中密切监测、预防感染、及时进行剂量调整和支持治疗至关重要。高减量率（第6周期57%）反映了实际应用中需要灵活的剂量策略。
研究入组的是相对高危、需要治疗的患者。结果能否外推至所有CMML或低危患者仍需谨慎。个体化的风险评估和获益-风险权衡是治疗决策的基础。
此外，目前报道的是中位随访20个月的结果。更长期的随访对于确认生存获益的持久性、评估长期毒性（包括继发恶性肿瘤风险）以及明确最佳治疗持续时间（研究中位周期数为10）非常重要。
总之，AMMO试验的结果强烈支持将ASTX727确立为晚期、高危MDS/MPN，特别是增殖性CMML的新标准治疗方案。
专家简介
王化泉 教授
天津医科大学总医院
天津医科大学总医院血液科 主任医师 博士研究生导师 行政副主任
中华医学会血液学分会第九、十、十一届委员会红细胞疾病(贫血)学组委员兼秘书，第十届委员会红细胞疾病学组副组长
中华医学会血液学分会第十一届委员会白血病、淋巴瘤学组委员
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组第二届委员会委员