造血干细胞移植（HSCT）为血液病患者带来了治愈的希望，但移植后复发及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）依然是临床面临的主要难题。传统上，cGVHD的治疗主要依赖免疫抑制剂，虽可缓解症状，但常导致复发风险上升1。贝舒地尔作为全球首个高选择性ROCK2抑制剂，其快速起效、持久缓解和良好安全性，使其成为cGVHD治疗中的核心选择，贝舒地尔凭借其独特的作用机制，能够有效控制cGVHD的进展，同时保留移植物抗白血病（GVL）效应，实现对免疫系统的双向精准调节。这一双重作用不仅突破了传统免疫抑制治疗的局限，为移植后患者带来了更优的治疗选择，也显著提升了长期生存和康复的可能性2。2025年4月18日，《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》重磅更新，明确将贝舒地尔确立为cGVHD二线靶向治疗的领航药物3。本文将基于供者免疫细胞介导的GVL与GVHD的双重效应，阐明贝舒地尔治疗移植后cGVHD的双重靶向作用，以飨读者。

贝舒地尔获2025 CSCO指南Ⅰ级推荐，领航二线治疗新格局

2025《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，把cGVHD二线药物分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐和Ⅲ级推荐，明确而具体，为临床治疗提供了依据和指导。针对cGVHD的二线治疗，指南进一步明确了贝舒地尔的核心地位（Ⅰ级推荐，2A类证据）(表1）3。贝舒地尔获得指南的高度认可，与其兼顾抗炎和抗纤维化的双重作用机制，卓越的疗效和良好的安全性密切相关。

表1. cGVHD二线治疗的Ⅰ级推荐药物

复发与cGVHD：移植患者康复路上的双重挑战

HSCT是目前治疗血液系统疾病最有效的方法之一，但也面临诸多挑战，恶性肿瘤复发风险和cGVHD的发生风险给临床管理增加了难度，也是死亡的主要原因4。既往研究结果显示移植患者复发后的中位总生存（OS）仅4-6个月，cGVHD相关非复发死亡率（NRM）呈逐年上升趋势，预计12年NRM可高达40%5,6。供者T细胞等免疫细胞，能够消除残留的白血病细胞，这种免疫介导的应答称为GVL效应，可以防止原发性恶性肿瘤的复发7。然而，供者的同种异体免疫反应针对健康组织可引发cGVHD，是移植后主要并发症之一8。GVL与GVHD由供者免疫细胞介导，常同时发生（图1）。目前cGVHD的一线治疗仍以糖皮质激素（CS）联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）等免疫抑制治疗为主，但—线治疗的有效率仅为50%，既往研究表明70.9%的患者最终需要接受二线治疗1,9。不仅如此，免疫抑制剂在治疗的同时还会削弱GVL效应，增加疾病复发风险1。这种治疗困境促使临床急需既能有效控制cGVHD，又能保留GVL效应的新型治疗方案。
 

图1. 供者T细胞和GVL及GVHD7,8

重塑免疫稳态：控制GVHD与保留GVL效应的双赢策略

免疫逃逸是白血病复发和GVL效应失效的关键，因疾病复发过程中，T细胞功能受抑，白血病细胞得以逃避免疫攻击10。免疫失衡则是cGVHD发生的重要原因，Treg细胞对Th17细胞具有调控作用。当缺乏Treg细胞对Th17细胞的抑制时，可导致Th17细胞过度活化，Treg细胞数量的减少或功能缺陷是cGVHD发病的重要原因11。免疫稳态对于控制GVHD同时保留GVL效应起重要作用，Treg细胞在调节适应性免疫和维持免疫耐受方面发挥着重要作用，在预防GVHD同时保留GVL效应中的机制12。既往证据显示，预防性输注Treg可将急性GVHD风险降低30%-50%，同时Treg选择性抑制病理免疫反应，不影响供体T细胞对白血病细胞的杀伤作用，因此移植术后及时使用可有效降低复发率，从而改善异基因HSCT（allo-HSCT）的治疗效果（图2）13-14。

图2. 控制T细胞增殖可有效将GVL效应从GVHD中分离15

双管齐下：贝舒地尔重建免疫耐受，恢复免疫平衡

贝舒地尔作为高选择性ROCK2抑制剂，通过独特机制实现了治疗突破。其对ROCK2的选择性是ROCK1的100倍，显著下调Th17细胞和Tfh细胞及其相关的促炎细胞因子 (IL-17、IL-21），提高Treg细胞的功能和数量，有效维持抑制促炎免疫细胞的功能，从而不影响GVL启动。这种精准靶向特性使贝舒地尔兼具抗炎和抗纤维化作用，能够重塑免疫稳态，以持续为HSCT保驾护航16-20。基础研究证实，贝舒地尔治疗能够显著降低小鼠的cGVHD评分。同时，在植入效应T细胞的小鼠中，贝舒地尔组与对照组的肿瘤细胞负荷下降曲线几乎一致，说明贝舒地尔在缓解cGVHD的同时，并不削弱T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力（图3）21。
 

图3. 贝舒地尔治疗cGVHD的同时可以保留GVL效应

健康护航：贝舒地尔实现控制cGVHD，降低疾病复发双目标
 

随机、开放标签、国际多中心关键性II期研究ROCKstar20 ，共纳入132例接受过2-5线系统性治疗后出现持续活动性cGVHD表现的患者，98%为中重度，伴有多器官受累和纤维化表现，中位随访14个月。贝舒地尔中国II期研究（n=20）22的重度患者占比高达66.7%，中位随访12.9个月。两项研究均证实，贝舒地尔改善缓解和生存，可减少免疫抑制剂使用，可进一步助益GVL效应的保留（图4、5）。

图4. 贝舒地尔治疗cGVHD高缓解高生存，低复发

图5. 贝舒地尔治疗科室CS和CNI减量，助力保留GVL效应

总 结

面对造血干细胞移植后疾病复发和cGVHD两大挑战，恢复免疫稳态对控制GVHD同时保留GVL效应至关重要，通过下调Th17细胞/抑制促炎因子、上调Treg细胞的数量及功能，可实现GVL效应与GVHD的分离，提高患者预后。贝舒地尔有效恢复免疫平衡，兼顾cGVHD的改善和GVL效应的保留, 不增加复发风险，持续为移植患者保驾护航。
 

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MAT-CN-2508014；V1.0；批准日期：2025年4月