随着新型治疗手段的突破性进展不断涌现，多发性骨髓瘤（MM）治疗已全面进入新时代，在研的新型CELMoD药物通过诱导关键致病蛋白Ikaros、Aiolos被高效、快速深度降解，展现出独特的临床应用潜能，有望为MM治疗的优化提供重要工具。第67届美国血液学会（ASH）年会期间，多项CELMoD药物相关研究进展重磅公布；《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀首都医科大学附属北京朝阳医院血液科陈文明教授系统解读CELMoD药物作用机制、基石化应用前景及基于微小残留病（MRD）状态的深度缓解治疗策略，以期为丰富多发性骨髓瘤诊疗策略提供循证依据与实用参考。

治疗目标与机制的突破

从后线补救迈向早线更深层次缓解

随着新型治疗药物的不断涌现及临床转化的加速推进，多发性骨髓瘤的治疗格局已全面进入免疫治疗与靶向治疗并重的时代。患者总体生存期的显著延长，促使治疗策略重心从后线补救逐步前移至一线优化与耐药机制攻克；特别是对于部分获得长期深度缓解的患者，其治疗目标正在朝“功能性治愈”的方向探索，即如何在有限的治疗周期内达成同等甚至更优的疗效，实现长期高质量生存，已成为临床决策的核心问题。

优化药物组合、引入创新作用机制药物，是实现上述目标的关键路径之一。在MM治疗领域，除单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂这三大传统支柱药物外，以iberdomide和mezigdomide为代表的CELMoD药物，通过创新的作用机制突破“不可成药”的技术壁垒，有望实现更深度、持久的缓解，展现出颇具前景的治疗价值。

从分子机制层面深入剖析，CELMoD药物的理念得以实现，源于对细胞生理功能的深化认识：在生理状态下，细胞通过泛素-蛋白酶体系统降解多余蛋白质，以维持内部动态平衡和细胞稳态1，而cereblon（CRBN）是该系统的关键“识别模块”。CELMoD药物可诱导CRBN增强对关键致病蛋白——Ikaros、Aiolos的识别能力，促使两者被高效、快速降解，这一效应不仅驱动对骨髓瘤细胞的直接杀伤，还通过免疫刺激作用，增强T细胞和NK细胞功能2，从而在与抗CD38单抗、CAR-T等联用时展现出良好协同效应，实现更强的抗肿瘤反应，为其实现MM的深度、持久缓解奠定了机制基础。

因此，CELMoD药物具备成为MM新一代基石性治疗药物的充分潜力，未来通过丰富的联合方案有望持续推动疗效突破，相关临床试验正在稳步推进中，欧洲血液学会（EHA）、ASH等国际会议披露的早期数据已证实相关联合方案具有积极的临床前景。

治疗策略的范式演变

CELMoD药物的“基石化”应用

作为潜在的基石性药物，CELMoD药物拥有广阔的联合应用潜力，可通过机制互补作用与多种药物协同增效，有效填补临床治疗空白，满足未尽的医疗需求。例如，针对不适合移植的，或高龄、耐受性欠佳患者，既往治疗目标多局限于疾病控制，较少关注深度缓解指标。本次ASH年会公布的CC-220-MM-001研究显示3，在iberdomide联合达雷妥尤单抗及地塞米松（iberDd）治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中，53.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性完全缓解（CR），61.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性非常好的部分缓解（VGPR），展现出高比例且持续的MRD阴性缓解，期待其无进展生存期（PFS）优势在3期研究中得到进一步的验证。

CELMoD药物与蛋白酶体抑制剂的联合策略同样颇具前景。从机制层面而言，蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性，诱导肿瘤细胞凋亡，而iberdomide则通过促进Ikaros和Aiolos等关键转录因子的降解，显著抑制肿瘤细胞增殖，二者联合可多通路协同抑制MM细胞，增强抗肿瘤效应4。ReKInDLE等研究证实5，在DKd方案（达雷妥尤单抗、卡非佐米联合地塞米松）基础上联合iberdomide，可进一步形成四药联合的强效方案（Iber-DKd），早期结果显示可达到高水平的MRD阴性率，62.5%的可评估患者实现了MRD阴性CR；且不良反应总体可控，主要表现为可管理的血液学毒性，因此可作为体能状态良好及复发难治患者的优选策略之一。然而，当前相关研究多为小样本探索，未来需扩大样本量进一步验证其疗效与安全性。

针对免疫治疗，双特异性抗体主要通过激活T细胞介导肿瘤细胞杀伤，而CELMoD药物可同时活化T细胞及NK细胞6，二者联合可多层次激活免疫效应。ASH年会上公布的MagnetisMM-30研究结果表明7，iberdomide联合BCMA/CD3双特异性抗体elranatamab在包括三重耐药RRMM患者在内的群体中，确认的总缓解率（ORR）为95.5%，优于双抗单药治疗，显示出深度缓解和良好的安全性，且未增加感染风险，开辟了新的治疗路径。

在中国开展首个CELMoD药物iberdomide的Ⅲ期临床研究时，该药物展现出的优异临床疗效及良好耐受性，增强了临床医师对其治疗效果的信心。结合数据与临床研究中的用药经验，iberdomide在安全性层面8-9对于MM患者中常见的肾功能不全者耐受性较好、无需调整剂量；治疗期间虽然骨髓抑制较为常见，但经规范化剂量调整及支持治疗后可快速恢复，且重症感染发生率较低，展现出良好的临床应用潜力。

治疗理念的前瞻性布局

基于MRD状态的深度缓解诊疗优化

iberdomide在ASH上公布的多项MRD阴性率数据，反映出多发性骨髓瘤治疗的关键趋势：在新药层出不穷的时代，获得完整的PFS数据往往需要多年随访，这使得MRD检测的价值日益受到重视。鉴于与PFS之间显著的相关性，MRD被视为具有潜力的替代性终点指标10-11。近年来，学术界提出了“双终点策略”，即在新药临床试验中，在以PFS作为主要终点的基础上，引入MRD阴性率作为替代终点，以加速药物获批的进度。

具体在我国临床中，MRD检测虽已常规应用于临床，但同样面临一些挑战。例如，二代流式细胞术作为最广泛应用的技术，其操作规范化和标准化程度仍有待提高。此外，现有MRD检测主要基于骨髓样本中的浆细胞，而骨髓穿刺标本不均匀的分布特征可能影响检测结果的准确性。近年来，欧美学者已着手探索采用质谱技术检测外周血中的M蛋白12，该方法无需骨髓穿刺，且外周血M蛋白分布均一，可克服骨髓穿刺采样的局限性，且灵敏度更佳，有望成为MRD检测的重要方法。未来，通过采取“质谱检测阴性后再行骨髓检测”的策略，有助于避免不必要的骨髓穿刺操作，从而减轻患者的痛苦与负担。

在以CELMoD药物为代表的新一代治疗方案推动下，患者获得深度缓解甚至MRD阴性的比例有望进一步提升，为基于MRD状态的深度缓解治疗策略提供新路径。未来，MRD有望在MM治疗中发挥更重要的指导价值，例如用于快速评估联合方案的有效性、探索治疗持续时间的个体化调整等。

治疗未来的精准擘画

规范化实践与新模式探索

为实现多发性骨髓瘤的“治愈”目标，除持续优化治疗手段外，亦需进一步推动规范化与治疗理念的更新。其中，规范治疗是临床获益最大化的基础，目前我国在MM规范化治疗方面仍有提升空间；作为MM研究的重点单位，北京朝阳医院血液科正积极参与并推动全国范围内的规范化治疗实践，同时围绕新药研发及方案优化积极开展创新的探索性研究，助力推动我国MM诊疗水平向国际一流迈进。

治疗理念方面，传统“序贯用药”模式已难以适应当前治疗需求，未来MM的治疗应将新型药物前移至早期阶段应用13，以使患者获得更佳的临床获益，缩短治疗周期并实现疗效最大化。随着iberdomide临床试验的推进，我们也期待探索蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗、免疫调节剂或CELMoD药物及激素的新型四药联合方案，探讨其纳入一线治疗以优化临床实践的可行性，以期造福广大患者。

此外，在四药联合方案成为一线标准治疗的背景下，与单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等免疫治疗的联合应用策略有望成为后线治疗的核心方案。目前，已有众多研究者开展CELMoD药物在早线复发难治性MM治疗中与其他药物的联合探索，涵盖不同免疫疗法之间联用，旨在提升缓解深度与生存期，有望为拓宽治疗路径提供重要参考。

参考文献：

1.Dale B, et al. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Oct;21(10):638-654. 

2.Schafer PH, et al. Cereblon modulator iberdomide induces degradation of the transcription factors Ikaros and Aiolos: immunomodulation in healthy volunteers and relevance to systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018 Oct;77(10):1516-1523.

3.Jeyaraju, D., et al. Longitudinal analysis of MRD negativity and immune dynamics in patients with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma treated with iberdomide, daratumumab, and dexamethasone from the CC-220-MM-001 trial. 2025 ASH Poster 2255.

4.Meli R, et al. Can we develop effective direct or indirect inhibitors of transcription factors? On the clinical evolution of protein degraders for multiple myeloma therapy. Expert Opin Ther Targets. 2025 Mar;29(3):101-115.

5.Landgren, O., et al. A phase 2 trial of iberdomide, carfilzomib, daratumumab and dexamethasone quadruplet therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: The ReKInDLE study. Presented at: 67th ASH Annual Meeting and Exposition in Orlando, FL. December 6, 2025.

6.Aleman, A., et al. (2025). iberdomide (IBER) treatment enhances manufactured CAR T cell expansion and functionality and is immunostimulatory in patients post-car t cell therapy. Poster PF685, EHA 2025.

7.Suvannasankha, A., et al. Safety and efficacy of elranatamab in combination with iberdomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Results from the phase 1b MagnetisMM-30 trial. Presented at the 2025 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition.

8. Nadeem, O., et al. Management of Adverse Events Associated with Pomalidomide-Based Combinations in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, Cancers, 16(5), 1023.

9. Chen P., et al. A population pharmacokinetic analysis to evaluate the impact of renal impairment on the pharmacokinetics of iberdomide’, Journal of Pharmaceutical Sciences, 114 (2), pp. 1315‑1325. 

10. Landgren, C. O. & Devlin, S. M.Evaluating Minimal Residual Disease as an Intermediate Clinical Endpoint for Multiple Myeloma: The EVIDENCE Meta‑Analysis’, Blood.

11. Paiva, B., et al.International Myeloma Foundation (IMF) i2TEAMM Europe – Qualification Advice on use of MRD as early endpoint in MM clinical trials.

12.Kubicki T, et al. Mass spectrometry-based assessment of M protein in peripheral blood during maintenance therapy in multiple myeloma. Blood. 2024 Aug 29;144(9):955-963.

13.Bar N, Firestone RS, Usmani SZ. Aiming for the cure in myeloma: Putting our best foot forward. Blood Rev. 2023 Nov;62:101116.

专家简介

陈文明 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

主任医师，教授，博士生导师

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

北京大众健康科普促进会副会长

中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副主任

中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员

中国自体干细胞移植工作组副组长

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

中国医院协会血液学机构分会常委