为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海同济大学附属同济医院梁爱斌教授，围绕CD19 CAR-T治疗后复发难治的应对策略、双靶点CAR-T的作用机制与优势人群、以及未来细胞疗法的创新方向等关键问题进行深入探讨，以期为领域发展提供前沿见解与宝贵经验。

Q1

近年来，CAR-T细胞疗法在治疗r/r B-NHL方面取得了显著进展，然而，仍有部分患者在接受CD19 CAR-T治疗后出现疾病复发或耐药。您的研究团队为克服这一困境进行了哪些创新与探索？

梁爱斌教授：在临床实践中，应用CD19靶向的CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤时，患者之间的治疗反应存在显著异质性。大约30%的患者在接受CD19 CAR-T治疗后能够获得深度缓解，部分患者可实现长期生存，随访数据显示其持续缓解时间可超过两年。然而，仍存在约10%的患者对该疗法基本无应答，肿瘤负荷未能得到有效控制。其余约50%～60%的患者虽可在初始阶段达到部分或完全缓解，但常出现不同部位的肿瘤新发病灶，或在治疗后三个月至半年内出现疾病复发。

针对CAR-T治疗后耐药或复发的临床难题，目前已有多种策略正在探索中。在基础研究层面，研究者们致力于从肿瘤微环境调控、肿瘤细胞抗凋亡机制干预以及CAR结构优化等方面寻求突破。

临床应对策略则强调精准医学指导下的个体化治疗：首先，需完善治疗前的伴随诊断，识别TP53突变、双表达、三打击等提示预后不良的分子遗传学特征；对于这类高危患者，单一CAR-T疗法效果常不理想，可能需联合地西他滨等表观遗传调控药物、去乙酰化抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂、放疗或BTK抑制剂、XPO1抑制剂等小分子靶向药物，形成“CAR-T Plus”综合治疗模式。

对于淋巴母细胞淋巴瘤等高侵袭性亚型患者，或在CAR-T治疗后获得缓解但存在高复发风险者，建议后续衔接自体造血干细胞移植以巩固疗效、降低复发风险。而对于CD19 CAR-T治疗后明确复发的患者，切换靶点，如改用CD20、CD22或CD70、CD37等其他新靶点亦是可行的挽救策略。

本团队长期临床实践表明，对于经评估存在高危因素，如高危分子遗传学异常、高肿瘤负荷、多线治疗后、结外侵犯或中枢神经系统受累的患者，相较于单靶点治疗，采用多靶点CAR-T治疗方案有望带来更持久、更深度的缓解。

Q2

Prizlon-cel是同时靶向CD19和CD20的双特异性CAR-T产品。中位随访30个月时，中位PFS和OS均未达到，2年PFS率达62.6%。您认为Prizlon-cel实现持久缓解的关键机制是什么？基于现有数据，您认为哪些患者群体最能从Prizlon-cel治疗中获益？

梁爱斌教授：在CAR-T细胞疗法的临床应用中，治疗策略需依据患者个体风险进行分层制定。对于低危患者，采用单靶点CAR-T疗法并联合其他治疗手段，常可使患者获得长期缓解与生存获益。

然而，对于存在TP53突变、双打击或三打击等高危细胞遗传学异常、伴有其他不良预后分子遗传学特征，或肿瘤负荷较高的超高危患者，现有证据支持优先采用多靶点CAR-T治疗策略。例如，在淋巴瘤治疗中，Prizlon-cel等CD19/CD20双靶点CAR-T疗法已显示出优于单靶点疗法的临床潜力，其5年长期随访数据也进一步验证了该策略的疗效优势（尚未发表）。

目前认为，双靶点CAR-T细胞疗法的作用机制较为复杂，其复杂性主要源于不同的CAR结构设计与靶点组合策略。在研发过程中，业界尝试了多种方案，例如华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授团队采用的CD19与CD22靶点的序贯治疗策略，以及解放军总医院第一医学院中心韩卫东教授团队在Blood上发表的使用串联型CD19/CD20 CAR-T治疗r/r B-NHL患者等。现有临床证据表明，靶向CD19与CD20的串联CAR结构（TanCAR）展现出相对更优的疗效前景。

该串联结构的作用机制可能涉及多个层面。首先，此类CAR-T细胞在与肿瘤细胞结合时可能形成更稳定的免疫突触，这有助于更有效地传递杀伤信号并减少能量耗散。其次，双靶点识别可能通过协同作用改变肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而增强CAR-T细胞的持久性与抗肿瘤活性。为深入阐明双靶点CAR-T疗法在提高完全缓解率（CR）、延长无进展生存期（PFS）和总缓解率（OR）方面相较于单靶点疗法的优越性机制，本团队相关研究已获得国家自然科学基金重点项目支持，待取得明确结论后，将进一步公布研究成果。

值得关注的是，部分特定患者群体即使采用双靶点CAR-T治疗仍可能反应不佳，例如肿瘤细胞高表达PD-1或CTLA-4等免疫检查点分子的患者。这类患者由于T细胞功能受限，自体来源的CAR-T产品体内抗肿瘤活性可能受损。针对这种情况，可考虑采用通用型CAR-T、in vivo CAR-T或CAR-NK疗法等替代策略，以规避上述限制。

Q3

今年，Prizlon-cel首次人体试验的研究成果发表于《Blood》。接下来您团队计划如何推进这一创新疗法的临床开发？又将在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）的细胞疗法领域开展哪些创新探索？

梁爱斌教授：基于本团队已有的CD19/CD20双靶点CAR-T临床试验基础，我们开展了一系列深化研究，旨在从临床与科研两个维度实现进一步突破。在双靶点策略的拓展上，我们不仅持续优化CD19/CD20双靶点技术，还同步推进了CD19/CD22、CD19/70等其他双靶点组合的探索。在治疗模式上，我们尝试了CAR-NK与CAR-T细胞的序贯治疗策略，以评估其协同增效潜力。

在核心技术层面，我们对拥有自主知识产权的CD19/CD20双靶点序列进行了多重优化，例如引入“装甲化（Armoring）”等基因工程修饰结构、促进CAR-T细胞与肿瘤细胞接触时形成更快速、更规则的免疫突触等。

此外，我们正将双靶点理念应用于通用型（Universal）及体内（in vivo）制备的CAR-T产品开发中。目前在初步临床观察中，通用型双靶点CAR-T经过平台技术改良后，已显示出与自体CAR-T相媲美的体内扩增能力与细胞丰度。在已完成的十余例患者治疗中，该方案取得了较高的CR率。

综上所述，双靶点CAR-T疗法已展现出良好的前景，但未来的探索空间依然广阔，包括持续优化靶点组合、结构设计以及开发更先进的治疗模式，这将为克服当前细胞治疗的耐药与复发难题提供更多可能性。

专家简介

梁爱斌 教授

同济大学附属同济医院

同济大学附属同济医院  主任医师

博士生导师，二级教授  

同济大学血液病研究所所长

同济大学血液肿瘤临床研究中心主任

中国医师协会血液科医师分会第六届委员会 副会长

中国抗癌协会整合血液肿瘤委员会 副主任委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会 副主任委员

中国病理生理学会实验血液专业委员会 副主任委员

中华医学会血液学分会 全国委员

中国医师协会血液学分会 全国常委

上海市医学会血液学分会 主任委员

上海市抗癌协会血液学分会 副主任委员

上海市免疫学会血液免疫专业委员会 副主任委员

上海市医学科技 一等奖

医学高层次人才-国家杰出医师

2024年度十大医学贡献专家

国家重大研发项目首席科学家

国家级有突出贡献中青年专家，享受国务院特殊津贴。“百千万人才工程”国家级人选；圣安东尼-EBMT青年领袖；第四届“国之名医，优秀风范”称号；“仁心医者·上海市仁心医师奖”；全国卫生系统先进工作者、卫生部劳动模范；科学中国人（2018）年度人物；上海市领军人才；国家卫健委脑卒中防治工程模范院长，医院学会管理金奖。上海市第12届医务系统中青年最高荣誉奖“银蛇奖”二等奖、上海市卫生系统优秀工作者及入选“启明星追踪”计划、教育部“新世纪优秀人才”计划、上海市卫生系统优秀工作者、上海市“科技启明星”、上海市“曙光学者”、巾帼文明岗、上海市“劳模创新工作室”称号等多项荣誉。

主持国家级、省部级科研课题30余项，获5项科技成果奖，发表论文300余篇，其中SCI论文150余篇。主编血液学著作10余部，牵头撰写指南和专家共识20余部，牵头开展CAR-T多项临床试验。