免疫性血小板减少症（ITP）作为一种获得性自身免疫性疾病，一线糖皮质激素治疗失败后的管理策略仍是临床面临的挑战。近年来，针对B细胞及浆细胞存活关键通路的新兴疗法为ITP治疗提供了新方向。其中，Ianalumab作为一种兼具抗B细胞激活因子受体（BAFF）与B细胞耗竭双重作用机制的单克隆抗体，其临床价值备受关注。哈佛大学医学院附属麻省总医院Hanny Al-Samkari教授基于关键性III期临床试验VAYHIT2的研究数据，旨在系统阐述Ianalumab联合艾曲泊帕在对一线糖皮质激素应答不佳的早期ITP患者中的疗效与安全性特征，并探讨其潜在的疾病修饰作用及临床剂量优化策略，为二线ITP的精准治疗提供循证依据。

研究方法与设计

VAYHIT2研究是一项针对一线糖皮质激素治疗失败、需接受二线治疗的原发性ITP患者的关键性、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。符合入组条件的患者以随机化方式分配至三个治疗组之一：高剂量Ianalumab（9 mg/kg）联合艾曲泊帕组、低剂量Ianalumab（3 mg/kg）联合艾曲泊帕组，或安慰剂联合艾曲泊帕组。所有患者均接受背景艾曲泊帕治疗。研究治疗方案为在前4个月内，每月静脉输注一次指定剂量的Ianalumab或安慰剂，共计四次。

治疗期间设有预设的艾曲泊帕减量方案。在第16周时，依据特定的血小板计数标准评估所有患者是否可启动艾曲泊帕减量，目标是在第24周时实现所有受试者停用艾曲泊帕。研究设定了一个创新性的主要终点——至治疗失败时间，其定义为：自随机化起至首次发生以下任一事件的时间，包括血小板计数<30×10^9/L、出现需临床干预的新发出血、需启用新的ITP治疗或挽救治疗、或任何原因导致的死亡。

疗效与安全性结果

研究结果显示，两种剂量的Ianalumab联合艾曲泊帕方案在主要终点上均显著优于安慰剂联合艾曲泊帕方案。与安慰剂组相比，Ianalumab治疗可显著延长至治疗失败时间。具体而言，9 mg/kg组和3 mg/kg组的风险比均为0.55，差异具有统计学显著性。9 mg/kg组的中位至治疗失败时间为13.0个月，显著长于安慰剂组的4.7个月；而3 mg/kg组的中位时间在数据分析时尚未达到，提示其疗效持续趋势更优。这表明，在早期二线ITP患者中，联合Ianalumab能够提供更持久的疾病控制，显著延长患者无需接受任何ITP特异性治疗的时间窗。

在安全性方面，Ianalumab的整体耐受性良好。治疗期间未观察到感染严重程度或发生频率的增加，也未出现值得警惕的新的严重不良事件信号。在9 mg/kg剂量组中，较常见的研究药物相关不良反应为中性粒细胞减少和输注反应，其中中性粒细胞减少多为短暂性（持续数天至数周），输注反应主要为轻至中度，且绝大多数可通过给药前预防性用药得到有效管理与控制。

剂量优化与未来方向

尽管两种剂量在主要终点上均显示出显著获益，但在部分次要终点上观察到差异，例如9 mg/kg剂量组在6个月持续应答率及总体血小板应答率方面显示出更优趋势。这引出了临床实践中关于最佳剂量选择的核心问题。目前，针对一线ITP治疗的VAYHIT 1研究（评估Ianalumab联合糖皮质激素）的结果尚未公布，该研究数据可能为剂量选择提供进一步线索。未来治疗策略可能趋向个体化，但最佳剂量的确定以及是否存在基于患者特征的个体化给药路径，仍有待后续长期随访数据及更多研究予以阐明。若两种剂量的长期疗效与安全性特征最终证实相近，则选择较低剂量在临床实践中可能更具合理性与成本效益优势。

总 结

VAYHIT2研究证实，对于一线糖皮质激素治疗失败的ITP患者，联合Ianalumab能显著延缓治疗失败时间，实现深度且持久的疾病控制，且安全性特征良好。该研究不仅验证了Ianalumab联合治疗方案在二线ITP中的确切疗效，其创新的试验设计（包括预设的艾曲泊帕减停目标和以“至治疗失败时间”为主要终点）也为ITP的临床研究设立了新范式。尤为重要的是，研究提出了通过早期干预以实现疾病修饰的深远愿景。当前，关于最佳治疗剂量及长期疾病修饰潜能的答案，仍有待正在进行的长期随访及未来研究揭示。然而，毫无疑问，Ianalumab为代表的双重机制靶向药物，正推动ITP治疗模式从单纯提升血小板计数，向追求持续无治疗缓解乃至改变疾病自然史的更高目标迈进。

研究摘要

LBA-2 VAYHIT2研究初步结果：一项Ianalumab联合艾曲泊帕对比安慰剂联合艾曲泊帕，用于一线糖皮质激素治疗失败的原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者的随机、双盲、3期试验

B细胞及B细胞激活因子（BAFF）通路在免疫性血小板减少症（ITP）的病理生理机制中起着关键作用。Ianalumab是一种新型、首创的单克隆抗体，可与BAFF受体结合并阻断其功能，通过抗体依赖性细胞毒性作用增强B细胞耗竭，并抑制B细胞的活化、成熟、增殖和存活。我们假设早期使用Ianalumab干预可能具有疾病修饰效应，从而在相当一部分患者中改善ITP的典型自然病程。

VAYHIT2（NCT05653219）是一项在成人原发性ITP患者中进行的Ianalumab随机、双盲、安慰剂对照3期研究。患者需对一线糖皮质激素治疗（±静脉注射免疫球蛋白）应答不足或治疗后复发，血小板计数＜30×10^9/L，且未接受过并有指征接受二线ITP治疗。患者按1:1:1随机分配至接受艾曲泊帕联合Ianalumab 9 mg/kg、3 mg/kg或安慰剂的组中。Ianalumab或安慰剂以每月一次的频率静脉输注，共四次，同时每日口服艾曲泊帕共16周，随后进入为期8周的艾曲泊帕减量期。主要终点是至治疗失败时间，定义为从随机化到发生以下任一事件的时间：血小板计数＜30×10^9/L，或随机化8周后启用挽救治疗，或任意时间启用新的ITP治疗，或在第24周无法减量或停用艾曲泊帕，或死亡。关键的次要终点是6个月持续应答，定义为在第19至25周期间，至少有75%的血小板计数≥50×10^9/L，且期间未接受挽救或新的ITP治疗。在治疗期间的安全性结局评估自首次研究药物输注起至末次输注后28天；与B细胞耗竭相关的不良事件评估至研究结束。

在入组的152名患者中，50人被随机分配至Ianalumab 9 mg/kg组，51人至3 mg/kg组，51人至安慰剂组。组间患者特征基本平衡。Ianalumab 9 mg/kg组、3mg/kg组和安慰剂组的中位（四分位距）随访时间分别为12.9（8.6-18.0）、13.6（8.4-18.1）和11.6（8.1-18.2）个月。与安慰剂相比，Ianalumab 9mg/kg（HR 0.55，95% CI 0.32-0.92；时序检验P=0.021）和3mg/kg（HR 0.58，95% CI 0.34-0.98；时序检验P=0.023）组的至治疗失败时间均显著延长；中位（95% CI）至治疗失败时间分别为13.0（5.1-不可估计）、不可估计（3.7-不可估计）和4.7（3.9-5.6）个月。

与安慰剂组（20人 [39.2%]）相比，Ianalumab 9mg/kg组有显著更多患者达到6个月持续应答（31人 [62.0%]），Cochran-Mantel-Haentzel (CMH) P=0.023；Ianalumab 3mg/kg组有29人（56.9%）达到，与安慰剂相比未达到统计学显著性，CMH P=0.035。在第6个月时，Ianalumab 9 mg/kg组的应答（血小板≥50x10^9/L）率和完全应答（血小板≥100x10^9/L）率分别为73.5%和55.1%，而安慰剂组分别为48.0%和26.0%。

在艾曲泊帕减量期结束时，PROMIS short-form v1.0疲劳量表13a显示，Ianalumab 9mg/kg组和安慰剂组的疲劳程度（T分数相对于基线的平均[SD]变化）分别降低了-7.7 [8.9]和-3.6 [7.0]。

各组间所有级别不良事件发生率相似（84.0%–94.0%）。≥3级不良事件在Ianalumab 9 mg/kg组、3 mg/kg组和安慰剂组分别发生在12名（24.0%）、10名（20.0%）和2名（3.9%）患者中。除Ianalumab 3 mg/kg组的1起事件（1级心悸）外，研究者评估的所有严重不良事件均与研究药物无关。各组间感染（包括≥3级）的发生频率和严重程度相似。在Ianalumab 9 mg/kg组、3 mg/kg组和安慰剂组中，分别发生：输注相关反应（14.0%，8.0%，7.8%，均为1/2级），中性粒细胞减少（14.0%，10.0%，2.0%）和过敏反应（0%，0%，2.0%）。≥3级中性粒细胞减少在Ianalumab 9 mg/kg组和3 mg/kg组分别发生在5名（10.0%）和2名（4.0%）患者中。治疗期间未发生导致停用Ianalumab的不良事件；1例报告发生在治疗后期（开始于治疗结束28天后）。

因此，在既往接受过糖皮质激素治疗的原发性ITP患者中，Ianalumab联合艾曲泊帕可延长至治疗失败时间，提高6个月持续应答率，减轻疲劳，促进艾曲泊帕减停，并延缓对后续治疗的需求。Ianalumab耐受性良好，与安慰剂相比未观察到感染风险增加。在ITP病程早期使用Ianalumab可能具有疾病改善作用。

专家简介

Hanny Al-Samkari 教授

哈佛大学医学院附属麻省总医院

佩吉·S·布利茨血液学/肿瘤学冠名教授

哈佛医学院血液学副教授

遗传性出血性毛细血管扩张症卓越中心联合主任