2025年12月6～9日，第67届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多盛大举行。作为全球血液学领域规模最大、学术影响力最强、内容最全面的国际盛会之一，每年都会吸引来自世界各地的数万名专家学者，共同分享血液学领域的最新进展与突破性研究成果。在本次大会上，陆道培医院曹星玉教授团队的两项研究入选壁报展示，分别关注了异基因造血干细胞移植后的巨细胞病毒（CMV）感染及EB病毒（EBV）血症和移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）的治疗进展。本文特邀第一作者马薇医生和苏云超医生分享研究内容，供大家学习交流。

标题：Single-Center Retrospective Analysis of Maribavir in the Treatment of Refractory and Drug-Intolerant Cytomegalovirus Viremia and Cytomegalovirus Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation 

中文标题：马立巴韦治疗异基因造血干细胞移植后难治与药物不耐受巨细胞病毒血症和巨细胞病毒病的单中心回顾性分析

第一作者：马薇

通讯作者：曹星玉

背景

巨细胞病毒（CMV）感染是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的影响预后、甚至危及生命的并发症。CMV感染增加移植后非复发相关死亡率（NRM）、移植物抗宿主病（GVHD）发生率和继发的细菌与真菌感染发生率。常规抗CMV药物有骨髓抑制和肾毒性等并发症，且对于难治性CMV感染和CMV病疗效有限。新型抗CMV药物马立巴韦具有有多模式的抗 CMV 活性，且与更昔洛韦和膦甲酸钠无交叉耐药，在移植后CMV感染的应用及其更优的安全性特征值得关注。

目的

本研究探讨了马立巴韦治疗异基因造血干细胞移植后难治性、对常规抗病毒药物不耐受的巨细胞病毒血症和 CMV病的安全性和有效性。

方法

回顾性分析2024年4月至2025年3月在河北燕达陆道培医院马立巴韦治疗allo-HSCT后的难治性、对常规抗病毒药物不耐受的CMV 血症和CMV病患者的结局。当患者出现以下情况之一时应用马立巴韦：①诊断难治性 CMV 感染；②常规治疗不耐受：例如骨髓抑制，肾功能损害等；③移植后白细胞刚植入，CMV早期激活。马立巴韦给药方案如下：≥12岁儿童和成人为400 mg，每日2次口服；＜12岁的儿童剂量参考https://clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT05319353。

结果

接受马立巴韦治疗的57例患者中，男 35 例，女 22例，中位年龄 30（1～61）岁。患者疾病类型包括：急性髓系白血病30例，急性淋巴细胞白血病10例，混合细胞白血病2例，慢性粒细胞白血病1例，T淋巴母细胞淋巴瘤1例，骨髓增生异常综合征3例，再生障碍性贫血7例，多发性骨髓瘤1例，原发皮肤T细胞淋巴瘤1例，肠T细胞淋巴瘤1例。移植类型方面，亲缘单倍型移植49例，同胞全合移植3例，非血缘移植3例，脐带血移植1例，自体移植1例。1次移植51例，2次移植3例和3次移植2例。移植前的D/R型CMV血清状态如下：88%患者D+/R+型，11%患者为D-/R+型，1%患者为D-/R-型。预处理方案以Bu为主的38 例（66％），以TBI为主的17例 （30％），以Mel为主的2例（4％）。采用环孢素（CsA）/他克莫司（FK506）、吗替麦考酚酯（MMF）及短程甲氨蝶呤（MTX方案预防GVHD。

50例患者接受来特莫韦预防CMV。患者发生CMV血症的中位时间为移植后 118（6～2619）d，血浆 CMV 最高拷贝中位数为 7 200（1 100～ 820 000）拷贝/ml。8例(14%)患者诊断CMV病,其中CMV 肺炎5例，CMV肠炎3例。57例患者中53例在接受马立巴韦治疗前均接受过传统抗CMV药物的治疗，其中5例出现肾脏损伤，6例出现全血细胞减少。4例患者选择马立巴韦作为一线治疗。在CMV感染后的6（1～41）d开始使用马立巴韦。使用马立巴韦持续中位时间为10.5（3～55）d。马立巴韦开始治疗后 7（2～22）d，CMV-DNA 拷贝数＜1 000 拷贝数/ml。马立巴韦停药后5例患者在 9 （4～16）d 后 CMV-DNA 拷贝数再次大于1 000 拷贝数/ml，再次马立巴韦治疗21（13～28）d后CMV-DNA持续阴性。4例患者发生1级的味觉异常，2例发生2级骨髓抑制。共5例死亡，死亡原因分别为 TA-TMA 1 例 ，感 染 性 休 克 1 例 ，巨细胞病毒性肺炎 1 例 ，Ⅳ 度 aGVHD 2 例。1年总体生存率为 86.5％ （95％CI 74.7％～98.4％）。

结论

allo-HSCT后无论难治、药物不耐受的 CMV 血症或 CMV病，口服马立巴韦进行治疗均显示了良好的治疗效果，具有清除率高、中位清除时间短和不良反应小的特点。

标题：Safety and efficacy of blinatumomab for EBV viremia and PTLD following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

中文标题：贝林妥欧单抗治疗异基因造血干细胞移植后EB病毒血症和PTLD的安全及疗效

第一作者：苏云超

通讯作者：曹星玉

背景

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT) 是治疗血液系统恶性肿瘤以及部分非恶性血液病的重要手段。allo-HSCT术后EBV感染/再激活的发病率约为 30%～60%，高危患者（如D+/R-、脐血移植、强免疫抑制）可达 70%～80%。EBV-PTLD的发病率在allo-HSCT后约为1%～10%，但高危患者可能超过15%。若未经治疗，致死率高达 50%以上。目前临床上没有有效的抗EBV药物。EBV往往通过CD20感染B细胞。因此临床上通过利妥昔单抗可以预防和抢先治疗EBV感染。但是EBV也可以感染浆细胞、T细胞、NK细胞等，利妥昔单抗对以上类型感染无效。

感染的B细胞通常高表达CD19/CD20，浆细胞表达CD19，因此可以作为理论上可被贝林妥欧单抗的治疗靶点。除此之外，贝林妥欧单抗可以激活T细胞，可能对EBV特异性T细胞功能受损的患者（如移植后）有潜在价值 。 贝林妥欧单抗（BiTE®, Bispecific T-cell Engager）是一种双特异性的、可将CD19定向至CD3的T细胞连接分子，可与B细胞系来源的细胞表面表达的C D19和T细胞表面表达的CD3结合。通过连接T细胞受体(TCR)复合物上的CD3与良性和恶性B细胞上的CD19，本品可激活内源性T细胞。贝林妥欧单抗介导T细胞与肿瘤细胞间的突触形成、细胞粘附分子的上调、溶细胞蛋白的产生、炎性细胞因子的释放、以及T细胞的增殖，从而导致CD19+细胞的重定向溶解。获批适应症：成人和儿童费城染色体阴性（Ph–）复发/难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）、微小残留病（MRD）阳性B细胞前体ALL。目前尚缺乏allo-HSCT后EBV感染和PTLD应用贝林妥欧单抗治疗的数据。

方法

我们通过回顾性分析从2024年7月1日至2025年8月1日间，在北京陆道培医院和河北燕达陆道培医院，应用贝林妥欧单抗治疗的异基因造血干细胞移植后EB病毒血症或/和PTLD患者的临床特点和治疗结局。评估贝林妥欧单抗治疗异基因造血干细胞移植后EB病毒感染安全和有效性。随访截止时间为2025年8月1日。EBV血症阳性标准为血浆EBV定量1000拷贝/ml。采用流式细胞磁珠分选分析B细胞(CD29,CD22,CD20),NK细胞(CD3-,CD7)T细胞(CD3),浆细胞(CD19.CD38,CD138)阳性细胞后做EBV病毒定量看细胞内EBV病毒。流式细胞方法检测外周血的细胞克隆。PTLD采用WHO诊断标准。影像学（超声、PET-CT）淋巴结直径大于1.5 cm为淋巴结肿大。

结果

共12例患者，其中男7例、女5例，患者的中位年龄为37(6~62)岁。患者诊断为急性髓系白血病9例，NK/T细胞淋巴瘤1例，ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤1例，慢性粒单核细胞白血病急变1例。患者移植类型为非血缘移植1例，单倍型移植11例。预处理采用Bu为基础的预处理方案例7例，采用TBI/TMLI为基础的预处理方案例2例，采用FLU+MEL方案3例。GVHD预防方案为ATG+MTX+MMF+CSA/他克莫司。患者移植后出现EBV血症的中位时间为移植后39(23~274)天。患者接受贝林妥欧单抗的中位时间为移植后46.5(31~287)d。EBV血症出现开始应用贝林妥欧单抗时间8.5（3~13）天。

贝林妥欧单抗治疗时血浆EB病毒拷贝为7.2X10^3（1.6X10^3~7.5X10^4）copies/mL。血浆EB病毒最高拷贝数中位数为1.2X10^4（3X10^3~8.9X10^5）copies/mL。 EB病毒感染B细胞；EB病毒感染T/浆细胞；EB病毒感染NK/B细胞；EB病毒感染T/B/浆细胞；EB病毒感染B/NK/浆细胞各一例，EB病毒感染T/B/NK/浆细胞2例。B细胞内EB病毒定量为：1060（1.7~4700）X10^4 copies/10^6MC，T细胞内EB病毒定量为0.115（0~4300）X10^4 copies/10^6MC，NK细胞内EB病毒定量为0（0~20）X10^4 copies/10^6MC，浆细胞内EB病毒定量为1200（0.2~8700）X10^4 copies/10^6MC。

外周血显示存在外周血单克隆细胞 6例（停药前均转阴性），分别为2例单克隆B细胞，2例单克隆浆细胞，2例单克隆B细胞+单克隆浆细胞。5例患者有浅表淋巴结肿大。1例患者做颈部淋巴结组织活检病理报告为多型性PTLD；余11例未做活检。EB病毒激活之前有2例无免疫抑制剂，其余10例均有环孢素/他克莫司+糖皮质激素，均采用伐昔洛韦或阿昔洛韦预防病毒。EB病毒激活后全部病例减量免疫抑制剂，8例应用CD20单抗无效，2例回输DLI，3例应用白介素-2及干扰素α-2b，1例用CD38单抗，3例无抢先治疗。

其中8例体重大于45 kg贝林妥欧单抗剂量 9 μg/d（其中1例加量至28 μg/d），3例体重小于45 kg贝林妥欧单抗剂量5 μg/㎡/d（其中1例加量至15 μg/㎡/d），应用的中位时间为8.5(4~20)天。所有患者在采用贝林妥单抗治疗后血浆EBV定量转阴。从用药到转阴的中位时间为 11（6-20）天，停药后12例患者EB病毒均未复阳。外周血存在单克隆细胞6例患者经治疗后单克隆细胞均转阴。5例淋巴结肿大（包括PTLD）的患者经治疗后淋巴结均消退。

在应用贝林妥单抗过程中，4例发生CRS例，均为1级。无ICANS发生。无其他药物相关不良反应 。应用贝林妥单抗过程中无GVHD发生。在随访过程中有4例出现GVHD，在结束贝林妥单抗后多少例发生GVHD，在贝林妥单抗结束中位时间8（5-46）天发生，均为1-2度，其中2例回输过DLI（分别在贝林妥欧单抗用药期间10天回输细胞数MNC 1x10^7/kg和停药后19天回输细胞数MNC 5x10^6/kg）。应用贝林妥单抗前患者CD19阳性淋巴细胞0.5（0-1480）个/μL和CD4阳性淋巴细胞中位数43(0-597)个/μL,用药后CD19阳性淋巴细胞中位数 0(0-2),CD4阳性淋巴细胞中位数160(82-1489)。发生CMV血症例3例，没有发生HHV-6血症。截止到2025.8.1，12例患者均存活。

结论

贝林妥欧单抗对于allo-HSCT 后EB病毒血症和/或PTLD安全性良好，有效率高，可进一步扩大病例数研究。

专家简介

曹星玉 教授

陆道培医院

医学博士，主任医师，移植科医生

北京陆道培医院，河北燕达陆道培医院骨髓移植科主任（副院长级）

北京医学会血液学分会委员会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

河北省实验血液学会第一届造血干细胞应用专业委员会常务委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

第一作者简介

马薇

陆道培医院

硕士，副主任医师

2010开始从事临床血液科工作

2012年在陆道培医院移植科工作至今

完成移植例数700余例

多次参加国际、国内血液学会议，并有墙报展示。

擅长及主攻方向:

熟悉血液系统常见疾病的临床诊治，熟练应用造血干细胞移植技术治疗各种血液系统疾病（例如急性白血病，慢性粒细胞白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、噬血细胞综合征、先天性角化不良、阵发性睡眠性血红蛋白尿，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞白血病等），并对造血干细胞移植后的急性、慢性移植物抗宿主病、感染、膀胱炎、病毒病和复发等各种移植合并症的诊断和处理方面积累了丰富的临床诊疗经验。

苏云超

陆道培医院

北京陆道培医院 移植科

主治医师

2012年毕业后，就职于河北燕达陆道培医院血液科，擅长普通血液病，白血病，淋巴瘤的诊断与治疗及自体移植等，并掌握CD19/CD22/CD7/BCMA等CART治疗对CRS反应等处理经验丰富。

2022年6月就职于北京陆道培医院移植科，参与各类血液恶性肿瘤异基因造血干细胞移植工作，并可处理移植后急性排异等常见并发症。