前言：谱系不明急性白血病（ALAL）是一种罕见且侵袭性强的高危急性白血病，其原始细胞同时表达多个谱系标志物。其中，伴有BCR-ABL1融合基因阳性ALAL的当前标准治疗为急性淋巴细胞白血病（ALL）方案诱导化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），首次缓解后推荐异基因造血干细胞移植（HSCT）以降低复发风险。然而，多数患者因高龄、合并症或化疗严重并发症无法接受移植，且缺乏有效的巩固治疗策略。
近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥/邱少伟团队在国际血液学权威期刊Haematologica发表题为《Durable deep molecular response via CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy combined with a third-generation tyrosine kinase inhibitor in acute leukemia of ambiguous lineage with the Philadelphia chromosome: a potential strategy for transplant-ineligible patients》的研究论文。该文章报道了一例Ph⁺急性谱系不明白血病患者，在无法接受造血干细胞移植的情况下，采用CD19 CAR-T联合第三代TKI奥雷巴替尼的治疗策略，成功获得持久且深度的分子生物学缓解。该研究首次提出“无移植巩固”新策略，为不适合移植的ALAL患者提供了潜在可治愈的新路径，具有重要临床转化意义。
该患者为一名60岁女性，初诊时外周血白细胞显著升高（261.72×10⁹/L），骨髓原始细胞比例高达92.5%，同时表达B系（CD19）及髓系（MPO）免疫标志。分子生物学检测提示BCR-ABL1（p190型）融合基因阳性。染色体检查发现复杂核型：46, XX, t (9,22) (q34.1; q11.2) [4]/45, idem, der (16;18) (p10; q10) [4]/46~48, idem, -16, -der (22)t(9;22), +1~3mar[cp12]。诱导化疗前患者突发大面积脑梗死，致其偏瘫及吞咽困难。在接受减低强度化疗联合第二代TKI（达沙替尼）后，患者达到形态学完全缓解，流式残留阴性，但分子层面残留病灶（IgH NGS）阳性，且治疗过程中出现大量胸腔积液并合并中枢神经系统白血病浸润，随后接受腰穿鞘注，并调整为第三代TKI(奥雷巴替尼)治疗。患者因并发症严重，后续无法接受异基因造血干细胞移植。
在此背景下，研究团队发现患者白血病细胞同时表达CD19，因此创新性地提出CD19 CAR-T细胞治疗作为巩固策略。为维持疗效并抑制潜在的髓系克隆复发，研究团队在CAR-T治疗后给予奥雷巴替尼联合小剂量化疗维持治疗。治疗后患者不仅实现骨髓内微小残留病（IgH NGS）持续阴性，同时中枢神经系统白血病亦被有效清除。随访显示，截至CAR-T回输后1年，患者骨髓NGS MRD和BCR-ABL融合基因持续阴性，脑脊液持续阴性，继续处于深度缓解中。
机制上，该研究提出了CD19 CAR-T与第三代TKI协同作用的治疗理念：一方面，CAR-T细胞深度清除B淋巴细胞系白血病克隆；另一方面，TKI靶向BCR-ABL1驱动突变，可同时抑制淋系与髓系异常克隆，从而降低谱系转换风险。此外，CAR-T细胞具备跨越血脑屏障的能力，有助于清除中枢神经系统残留病灶。
该研究为无法接受移植的Ph⁺ ALAL患者提供了一种全新的、潜在可治愈的治疗策略。研究结果提示，在精准分子分型的指导下，通过免疫治疗与靶向治疗的协同组合，有望突破传统治疗模式的局限。该研究不仅拓展了CAR-T治疗在复杂谱系白血病中的应用边界，也为未来开展前瞻性临床试验提供了重要依据。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱少伟副主任医师为本文通讯作者，博士研究生张澳、宫本法副主任医师为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、天津市科技计划项目及中国医学科学院医学创新基金等多项资助。
参考文献：
1. Alexander TB, Gu Z, Iacobucci I, Dickerson K, Choi JK, Xu B, et al. The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature. 2018;562(7727):373-9.
2. El Chaer F, Ali OM, Sausville EA, Law JY, Lee ST, Duong VH, et al. Treatment of CD19-positive mixed phenotype acute leukemia with blinatumomab. Am J Hematol. 2019;94(1):E7-e8.
王建祥
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任；
主任医师，博士生导师；
中国医学科学院北京协和医学院首批长聘教授；
国家百千万人才工程国家级人选；
中华医学会血液学分会第十届主任委员；
中国医师协会内科医师分会副会长、血液科医师分会副会长等职务；
天津授衔专家、海河医学学者、首届天津名医、获天津市“十佳”医务工作者、“中国好医生”月度人物；
从事血液病临床与基础工作多年，对各种血液病的诊治具有丰富的临床经验，现主要从事白血病及血液肿瘤的临床与基础研究。
邱少伟
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任
北京协和医学院硕士生导师
美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者
天津市青年科技优秀人才
中国临床肿瘤学会CSCO白血病专家委员会第一届青年学组主任委员
研究领域为急性白血病的耐药机制解析与转化医学研究
以第一作者/通讯作者在Cell(2026)、Blood(2023)、Cancer Res(2024)、J Clin Invest(2019)、Leukemia(2022/2025)、Blood Cancer J(2024)、Haematologica(2026)、Br J Haematol(2025)等杂志发表SCI论文20余篇，获天津市科技进步一等奖，主持多项国家级及省部级基金。