2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在柏林隆重举行，肿瘤学领域将迎来新一轮科研盛放。其中，血液学领域研究涵盖了多个令人瞩目的前沿方向：从深入探究CAR-T耐药机制的奥秘，为攻克这一治疗难题寻找新的突破口；到双靶点疗法的创新探索，有望为患者带来更精准、更有效的治疗方案；再到多发性骨髓瘤精准停药研究，为患者实现长期生存与生活质量提升带来新的希望；以及单细胞图谱的绘制，为深入理解血液疾病的发病机制提供了全新的视角。这些研究无一不彰显着医学科技的不断进步与创新，也为血液疾病的诊疗带来了新的曙光。为了更好地聚焦血液领域的重大突破、推动学术交流与思想碰撞，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别发起ESMO专项栏目，以期为行业发展和临床实践提供宝贵的参考。

LBA47摘要：高级别B细胞淋巴瘤中CAR-T细胞耐药性由肿瘤相关巨噬细胞主导

Myriam Ben Khelil (Villejuif, France)

背景

CAR-T细胞疗法已彻底改变了高级别B细胞淋巴瘤（尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤，DLBCL）的治疗格局，但仍有约50%的患者出现难治。本研究旨在探究与CAR-T细胞治疗失败相关的机制。

方法

本研究分析了来自55例患者的80份连续肿瘤样本，包括基线期样本（n=46）、CAR-T细胞治疗后样本（约+7天，n=12）和复发期样本（n=22）。对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本进行免疫组织化学（基线期，n=42；复发期，n=14）、RNAscope（基线期，n=7）和空间转录组学Merscope分析（CAR-T细胞治疗后，n=7）。基线期采集的活检组织通过光谱流式细胞术（n=14）和单细胞RNA测序（scRNAseq，n=11）进行分析。CAR-T细胞治疗后活检组织上清液（n=7）采用MSD免疫分析法进行分析。
 

结果

在95例患者中，48%为无应答者，中位复发时间为2.5个月[1.6-3.3个月]。17%的复发病例（n=4/18）出现CD19缺失，表明抗原逃逸是主要耐药机制。

Merscope分析证实，无应答者CAR-T细胞在输注后短期内即可浸润肿瘤，提示治疗失败并非由于肿瘤浸润不良所致。转录组分析显示，无应答者肿瘤内浸润的CAR-T细胞上调耗竭和Th2标志物（TIM3、FN1、FOS、CCR4），同时下调功能标志物（STAT1、GITR）。CAR-T细胞治疗后活检上清液分析显示，无应答者耗竭受体（LAG3、TIM3、PD1、TIGIT）和髓系相关免疫抑制因子（PD-L1、FLT3L、TGFB1）水平升高。

CAR-T细胞治疗后空间分析显示，无应答者CAR-T细胞与髓系细胞空间距离更近，且CSF1R表达富集，提示微环境驱动的功能障碍。scRNAseq分析在基线期鉴定出多个细胞簇，包括5个髓系亚群，应答者和无应答者的髓系比例相似。然而，无应答者基线期肿瘤中CSF1R⁺髓系细胞比例已较高。

结论

CAR-T细胞治疗耐药主要与CAR-T细胞功能障碍相关，而该功能障碍可能由肿瘤微环境（TME）驱动。治疗策略可着眼于将CAR-T细胞的转录特征从Th2表型向Th1表型转变，或靶向CSF1R⁺细胞群。