多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。当前治疗策略以蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体及自体干细胞移植为核心，显著改善了患者生存预后。然而，复发/难治性病例仍面临治疗困境。正在进行的临床试验聚焦于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体、抗体-药物偶联物及新型Cereblon E3连接酶调节剂等创新疗法。2025 ICML上，意大利都灵大学的Francesca Gay教授、Edoardo Marchetti教授以及Giuseppe Bertuglia教授系统综述了MM的关键诊断标准、预后评估指标、疗效评价体系及当前治疗格局，并展望未来发展方向。
 

01、MGUS与SMM的风险分层与筛查

多发性骨髓瘤源于骨髓浆细胞的恶性转化及单克隆免疫球蛋白的异常分泌，占全部血液系统恶性肿瘤的10%，全球发病率呈上升趋势。疾病进展具有高度异质性及遗传复杂性，通常经历多步骤演变：骨髓微环境改变与浆细胞基因突变共同驱动疾病从无症状前驱阶段进展为显性病变。

前驱阶段包括意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）及冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。MGUS以骨髓浆细胞（BMPCs）比例＜10%为特征，50岁以上人群中发病率约5%，年进展为MM或相关疾病的概率约1%。SMM为中间过渡阶段，需满足骨髓浆细胞≥10%或血清单克隆蛋白（M蛋白）≥3g/dL，且无终末器官损伤。
 

国际骨髓瘤工作组（IMWG）提出的"2/20/20"风险分层模型通过四项指标评估进展风险：骨髓浆细胞比例≥20%、M蛋白≥2g/dL、游离轻链（FLC）比值≥20，以及t(4;14)、t(14;16)、+1q或del13q等细胞遗传学异常。根据风险因素数量，患者被划分为低危（0个因素，2年进展风险6%）、中低危（1个因素，23%）、中危（2个因素，46%）及高危（≥3个因素，63%）。动态监测血清M蛋白变化可能优化风险分层，但随访间隔尚无统一标准，建议根据风险等级每2-6个月评估一次。

尽管大规模筛查的临床价值尚未明确，冰岛iStopMM项目通过全国性筛查发现了大量前驱病变患者，提示早期干预或强化监测可能改变疾病进程。研究显示，轻链型MGUS中FLC比值1.65～3.15者5年内无进展，而比值＞3.15者进展风险约6%，调整FLC阈值有助于优化高危人群筛选。

02、诊断与预后标准的演变

IMWG最新诊断标准要求骨髓浆细胞克隆性增殖或浆细胞瘤活检证实，并满足传统CRAB特征（高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨性病变）或器官损伤生物标志物（SLiM）——骨髓浆细胞≥60%、FLC比值≥100且涉及轻链≥100mg/L、MRI显示≥1个直径≥5mm的局灶性病变。诊断需结合血清蛋白电泳、免疫固定电泳及FLC检测，约2%患者为非分泌型。骨髓荧光原位杂交（FISH）可识别t(4;14)、t(14;16)、del(17p)等高危细胞遗传学异常，影像学评估依赖全身低剂量CT（WBLDCT）、PET/CT或全身MRI（WB-MRI）。初步数据显示，WB-MRI在检测弥漫性病变、微小结节及评估高危SMM方面灵敏度优于PET/CT。

预后评估体系历经多次修订：Durie-Salmon (DS)分期基于肿瘤负荷、肾功能及钙水平；国际分期系统（ISS）引入血清β2微球蛋白（B2M）和清蛋白水平；修订版ISS（R-ISS）整合t(4;14)、t(14;16)、del(17p)及乳酸脱氢酶（LDH）；第二版修订ISS（R2-ISS）进一步纳入1q21增益/扩增等分子特征。国际骨髓瘤学会（IMS）最新指南强调，除传统指标外，髓外病变（EMD）、循环肿瘤细胞（CTCs）水平及功能性高危特征（如无高危遗传学异常但治疗反应差）亦需纳入预后考量。

高危多发性骨髓瘤的分期系统

03、疗效评价体系的创新

IMWG疗效标准确立疾病控制基准。治疗期间需每月监测血清/尿M蛋白，游离轻链检测适用于不可测量病例。24小时尿蛋白评估因操作局限已减少应用，轻链型骨髓瘤或淀粉样变性外，血清游离轻链单检更具实用性。

新一代流式细胞术（NGF）或测序技术（NGS）可实现10-5灵敏度微小残留病（MRD）检测，持续阴性需间隔≥1年的两次骨髓标本确认。影像学阳性MRD阴性需满足NGF/NGS阴性且PET/CT示踪剂摄取完全清除或低于纵隔血池。近期证据显示，治疗后弥漫加权MRI（DWMRI）亦可补充骨髓MRD评估。MRD阴性虽不能完全阻止复发，但作为关键预后标志与无进展生存期及总生存期改善相关。

04、治疗现状
 

4.1、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）

冒烟型骨髓瘤标准管理仍为观察等待（watch and wait）策略。但高危SMM早期干预的争议持续存在。两项随机试验证实，来那度胺单药(R)或联合地塞米松(Rd)可降低高危SMM进展风险。近期III期AQUILA研究显示，达雷妥尤单抗单药治疗较主动监测降低51%的进展或死亡风险，且耐受性良好（3-4级感染率16% vs 6%）。多项II期试验探索了以Rd为骨架的三联或四联方案（如联合Elotuzumab、伊沙佐米或卡非佐米），达雷妥尤单抗联合卡非佐米的四联方案亦进入了临床。

4.2、一线策略

自体干细胞移植（ASCT）资格仍是治疗选择的关键因素。年轻体健（fit）患者适用大剂量化疗后ASCT，欧洲指南推荐诱导治疗3—4周期后行一线ASCT。
 

诱导治疗的格局随着抗CD38单抗达雷妥尤单抗（D）被纳入硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTd）三联疗法，并且最近被纳入硼替佐米-来那度胺-地塞米松（VRd）方案而发生了变化。在III期CASSIOPEIA研究中，与VTd组相比，D-VTd组在MRD阴性率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面表现更优；同样，在PERSEUS研究中，与VRd组相比，D-VRd组在MRD阴性率和PFS方面也表现出优势。

此外，包括抗CD38单克隆抗体Isatuximab和第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米在内的其他治疗方案目前正在研究中，同时初步结果显示出良好的前景。在GMMG-HD7试验的第一部分，Isatuximab-来那度胺-硼替佐米-地塞米松（Isa-VRd）诱导疗法显示出优于VRd的效果。此外，III期IsKia试验显示，在预自体干细胞移植（ASCT）诱导和后ASCT巩固阶段，Isatuximab-卡非佐米-来那度胺-地塞米松（Isa-KRd）的最小残留病灶（MRD）阴性率优于KRd。
 

移植后维持治疗长期以来那度胺（R）持续用药至疾病进展或不耐受为标准方案。基于PERSEUS研究结果，达雷妥尤单抗联合来那度胺（DR）方案有望成为欧洲下一阶段的标准治疗选择。AURIGA试验进一步证实，DR维持治疗可提高移植后MRD阳性患者的MRD阴性转化率，但其结果受限于入组时要求患者未接受过抗CD38单抗治疗的条件，在当前治疗背景下适用性受限。关于MRD阴性患者（尤其是标准风险人群）是否可暂停治疗的争议日益增多，现有研究显示此类患者复发风险较低，但针对维持期停药问题的前瞻性临床试验仍在开展中。

对于不适合移植的患者，硼替佐米-来那度胺-地塞米松（VRd）、达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松（DRd）及达雷妥尤单抗-硼替佐米-美法仑-泼尼松（DVMP）方案已确立为多年来的标准治疗。近期三项大型III期试验聚焦四联疗法与三联疗法的对比：基于IMROZ研究结果，伊沙妥昔单抗-硼替佐米-来那度胺-地塞米松（Isa-VRd）因在MRD阴性率及无进展生存期（PFS）方面的优势获FDA批准，成为新的标准治疗方案；BENEFIT研究比较了调整硼替佐米剂量的Isa-VRd与伊沙妥昔单抗-来那度胺-地塞米松（Isa-Rd），显示四联方案可进一步提高MRD阴性率；CEPHEUS研究则证实达雷妥尤单抗联合VRd相较于VRd单药可改善PFS及MRD阴性率。需注意的是，这三项研究均纳入年龄≤80岁且体能状态良好的患者，其结论在老年虚弱人群中的适用性仍需验证。
 

IFM-2017-03试验专门纳入虚弱患者，对比DR方案与来那度胺联合低剂量地塞米松（Rd）的疗效，探索抗CD38单抗时代是否可免用地塞米松。中期结果显示，DR方案在安全性相当的前提下，可降低49%的疾病进展风险（中位PFS：53.4个月 vs 22.5个月），并显著延长OS（中位OS：未达到 vs 47个月）。
 

一线治疗方案总结

4.3、复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略

随着新型治疗手段的涌现，新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者更易出现三重类暴露（抗CD38单抗、免疫调节剂[IMiDs]、蛋白酶体抑制剂[PIs]），并在初始治疗后对来那度胺及抗CD38单抗产生耐药性。复发治疗选择的核心依据为既往药物暴露及耐药状态。二线及以上治疗方案（尤其针对来那度胺和/或硼替佐米耐药患者）包括以泊马度胺（P）或卡非佐米为基础的方案，联合或序贯抗CD38抗体或其他组合。在此背景下，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的新型疗法展现出显著潜力。

Belantamab mafodotin是一种人源化抗BCMA抗体偶联药物，其载体为微管破坏剂单甲基奥瑞他汀-F（MMAF）。近期两项III期研究（DREAMM-7及DREAMM-8）证实，其分别联合硼替佐米或泊马度米德作为二线及以上治疗可显著延长PFS，其主要药物相关毒性为角膜事件。
 

Idecabtagene vicleucel（ide-cel）和西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel，cilta-cel）是两款靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品。在晚期RRMM的单臂临床试验（CARTITUDE-1和KarMMa-1）中，两者均显示出高ORR及持久PFS；在随机对照的CARTITUDE-4（二线）及KarMMa-3（三线）试验中，其疗效更优于当前标准治疗。欧洲药品管理局（EMA）于2024年批准Cilta-cel用于二线、Ide-cel用于三线三重类暴露且对末线治疗耐药的患者。

两款靶向BCMA的双特异性抗体（Teclistamab、Elranatamab）及一款靶向G蛋白偶联受体C5家族成员D（GPRC5D）的双特异性抗体（Talquetamab）已获批用于四线及以上三重类暴露的RRMM患者。

CAR-T细胞与双特异性抗体的主要不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、感染及细胞减少症。值得注意的是，Cilta-cel治疗后可能出现延迟性神经毒性，表现为灌注后数周至数月出现的帕金森样症状。抗BCMA双特异性抗体的感染发生率略高于抗BCMA CAR-T细胞及抗GPRC5D双特异性抗体。此外，抗GPRC5D治疗因靶向肿瘤相关抗原，可能引发味觉障碍、指甲/皮肤毒性及体重下降等特异性反应。
 

Selinexor是一种选择性核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，属于新型核输出蛋白抑制剂（SINE）。其联合硼替佐米及地塞米松（SVd）的方案可用于二线治疗；对于五线及以上、对两类PIs、两类IMiDs及一种抗CD38单抗耐药的患者，可采用Selinexor联合地塞米松（Sd）方案。

复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗方案总结

05、未来研究方向

新型CAR-T细胞结构及先进制造技术正在探索中，以提升疗效、持久性及可及性。例如，Anitocabtagene autoleucel（Anito-cel）是一种搭载D-结构域结合基序的BCMA靶向CAR-T疗法，区别于依赖单链可变片段（scFv）识别的传统BCMA CAR-T。在接受中位4线治疗的患者中，其ORR达97%，且耐受性良好。Arlocabtagene autoleucel（Arlo-cel）是一款抗GPRC5D CAR-T疗法，数据显示其ORR为87%，中位PFS达18.3个月。
 

其他在研药物包括两款靶向BCMA×CD3的双特异性抗体（Etentamig[ABBV-383，NCT06158841]和Linvoseltamab）。Linvoseltamab的I/II期试验显示，200mg剂量组ORR达71%，其中50%患者达到完全缓解，中位缓解持续时间29.4个月。
 

鉴于双特异性抗体在多重耐药患者中的显著疗效，当前试验正探索其应用于更早线治疗（如一线）、维持治疗或联合方案的可能性。

靶向FcRH5/CD3的双特异性抗体Cevostamab在重度经治MM患者中显示出临床活性。此外，靶向BCMA/CD38/CD3的三特异性抗体（ISB 2001-201）在既往接受过CD38或BCMA治疗的患者中亦取得初步积极结果，ORR范围86%～90%。小分子药物领域，新型Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs），如Iberdomide和Mezigdomide，正处于临床开发阶段。