2025年美国血液学会年会（ASH 2025）已于近日在美国奥兰多圆满落幕。作为血液学领域的“年度收官大戏”，本届大会在淋巴瘤领域集中呈现了多项突破性前沿进展，为临床诊疗优化提供了新方向。为更好传递学术前沿、赋能临床实践，《肿瘤瞭望-血液时讯》携手中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授共同打造“淋间清谈・ASH特辑”专栏，每周五分享大会淋巴瘤领域的重磅研究，以权威视角解码前沿成果，以临床思维洞察数据内涵，力求在纷繁复杂的研究信息中提炼真正具有实践意义的证据，为相关领域专家、学者提供高质量的学术参考。
在本期“淋间清谈・ASH特辑”中，蔡清清教授将聚焦边缘区淋巴瘤一线治疗进展，深度解读ASH2025上的四项重磅研究成果，分享兼具循证价值与临床指导意义的真知灼见。
Abstract 1003：Mosunetuzumab联合来那度胺一线治疗FL和MZL：多中心II期临床研究
标题：Mosunetuzumab with response-driven lenalidomide augmentation achieves high response rates and immune reprogramming in untreated follicular and marginal zone lymphoma: A multicenter Phase 2 trial
作者：Adam Olszewski, et al
研究背景
Mosunetuzumab（Mosun）是一种CD20×CD3双特异性抗体，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）中已显示出较高的疗效。目前，Mosun正在探索作为一线治疗的应用。来那度胺（Len）是一种免疫调节药物，能够增强T细胞功能，但标准剂量常与较高的不良事件发生率相关。本研究探索在初治FL或边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，采用固定疗程Mosun，并在疗效反应不足时选择性加用低剂量Len的“反应驱动免疫增强策略”，以期在保证疗效的同时降低毒性。
研究设计
本研究纳入需要治疗的高肿瘤负荷初治FL或MZL患者。所有患者接受皮下注射Mosun作为一线治疗，计划治疗8个周期。第1周期采用阶梯式给药方案（第1天5 mg，第8天及第15天各45 mg），第2-8周期于每周期第1天给予45 mg）。在第4周期结束后的中期疗效评估（IRA）中未达到完全缓解（CR）的患者，于第5-8周期期间加用来那度胺（10 mg，QD）。若在第8周期后仍为持续部分缓解（PR），可选择将联合治疗延长至12个周期。主要研究终点为治疗结束时（EOT）的完全缓解率（CRR），次要终点包括安全性、总缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。此外，研究通过外周血流式细胞术和CD8+T细胞RNA测序，对来那度胺诱导的免疫调节效应进行探索性分析。
研究结果
本研究共入组52例患者，中位年龄65岁，其中FL占67%，MZL占33%（包括结外型、结内型及脾型）。截至2025年7月，共有43例患者完成治疗并可评估EOT疗效。
安全性：最常见的不良事件包括注射部位反应（53%；1级51%，2级2%）、乏力（45%；≥3级1%）及皮疹（43%；≥3级8%）。33%的患者发生严重不良事件，其中包括细胞因子释放综合征（CRS，12%）、腹痛（4%）和肺炎（4%）。共有3例患者因毒性停止治疗。共有14例患者（27%）发生CRS，均为1级，且均发生于第1周期。其中2例患者接受了托珠单抗治疗，2例接受了地塞米松治疗。共有17例患者（33%）在第4周期IRA时未达到CR，因而接受Len增强治疗，其中4例患者将治疗延长至12个周期。在接受Len的17例患者中，常见不良事件包括皮疹（24%）、乏力（18%）和中性粒细胞减少（18%；3/4级9%）。
疗效：整体ORR为86%，CRR为84%。其中，FL患者的CRR为81%，MZL患者的CRR为88%。在初始达到CR的FL患者中，93%的患者通过ctDNA检测显示微小残留病灶（MRD）阴性。中位随访14个月，12个月PFS率为87%。
免疫学分析：在中期评估时需要加用Len的患者，其外周NK细胞和活化T细胞水平较低；在联合Len治疗结束后，这些差异趋于消失。RNA测序结果提示，低剂量Len可促进CD8+T细胞向效应记忆表型转化。然而，在部分发生隐匿性大B细胞淋巴瘤（LBCL）转化的患者中，该免疫增强策略未能阻止疾病进展。
研究结论
固定疗程Mosun联合反应驱动低剂量Len在初治FL和MZL患者中取得了较高的CR率和MRD阴性率，同时使多数患者避免了来那度胺相关毒性。低剂量Len可再激活CD8+T细胞效应功能，但对隐匿性LBCL转化相关的疾病进展控制有限。研究提示，疾病进展多与免疫逃逸相关，而非CD20抗原丢失。
蔡清清教授点评：本研究采用反应驱动的低剂量来那度胺增强策略，在保证较高完全缓解率和MRD阴性的同时，减少了多数患者对来那度胺的暴露和相关毒性，体现了当前惰性淋巴瘤治疗中疗效与安全性平衡的新思路。值得关注的是，低剂量来那度胺可在一定程度上重塑CD8+T细胞功能，但对隐匿性LBCL转化相关的疾病进展控制仍然有限，提示在双抗时代，组织学转化及免疫逃逸仍是影响长期疗效的重要挑战。总体而言，该研究为初治FL/MZL提供了一种具有临床实践价值的个体化免疫增强策略探索，其长期疗效及在不同亚型中的定位仍需进一步随访和验证。
Abstract 5379：奥布替尼联合奥妥珠单抗（OG）一线治疗MZL的初步分析：ORION研究
标题：Preliminary analysis of orelabrutinib combined with obinutuzumab in the treatment of marginal zone lymphoma (Orion Study)
作者：Rui Lv, et al
研究背景
目前MZL一线治疗策略仍以免疫治疗或免疫化疗为主。随着BTK抑制剂在复发/难治性MZL中显示出稳定疗效，其前移至一线治疗，尤其是联合抗CD20单抗的无化疗方案，已成为当前研究热点。本研究探索奥布替尼联合奥妥珠单抗（OG）在未接受系统治疗的MZL患者中的疗效与安全性。
研究设计
ORION研究为前瞻性、单臂、Ⅱ期临床试验，纳入需系统治疗的初治MZL患者,包括既往接受过局部治疗和/或抗感染治疗后进展或复发的患者，或不适合局部治疗的患者。治疗采用OG（奥布替尼：150 mg QD；奥妥珠单抗：1000 mg静脉给药，C1：D1/D8/D15，C2-C6：D1）诱导6个周期，28天为一周期，随后诱导治疗反应≥PR的患者进入奥布替尼单药维持治疗（150 mg QD，最长18周期）。研究主要终点为12个月CRR，并同时评估ORR、生存结局及安全性。
研究结果
研究共入组33例患者（MALT12.1%，NMZL21.2%，SMZL66.7%），中位年龄60岁，IVA期占63.6%（21/33），IVB期占27.3%（9/33）；81.8%（27/33）伴骨髓受累，75.8%（25/33）伴脾大，MZL-IPI≥2分者占63.7%（21/33）。在27例可评估疗效患者中：25例完成中期评估（第3/4周期）：ORR为96.0%，CR率为72.0%；10例完成6个周期评估：ORR为100%，CR率为70.0%。最佳疗效：CR率为74.1%，ORR为96.3%。按亚型（最佳疗效）：17例SMZL：CR率82.4%（14/17），ORR 94.1%（16/17）。7例NMZL：CR率42.9%（3/7），ORR 100%（7/7）；3例MALT均达到CR。中位随访4.6个月，1例患者（SMZL）出现疾病进展（PD）。中位PFS和OS尚未达到。常见不良事件为1-2级血液学毒性，未观察到≥3级严重治疗相关不良事件。
研究结论
ORION研究的初步结果显示，OG方案在初治MZL中具有良好的抗肿瘤活性和安全性，为一线无化疗治疗策略提供了有力支持。
蔡清清教授点评：本研究针对初治MZL尤其是高肿瘤负荷和高危特征人群，展示了BTK抑制剂联合新一代抗CD20单抗的治疗潜力。OG方案在多种亚型中均实现较高缓解率，且安全性良好，体现了当前惰性淋巴瘤领域强化疗效同时降低治疗负担的研究方向。目前，BTK抑制剂联合抗CD20单抗的无化疗一线方案正逐渐成为MZL治疗的重要探索方向。ORION研究为该策略在真实高危人群中的应用提供了积极证据，随着随访时间延长，其在一线治疗中的定位值得进一步关注。
Abstract 3597：奥布替尼联合奥妥珠单抗（±苯达莫司汀）一线治疗高危MZL：Orchid研究结果
标题：Efficacy and safety of first-line orelabrutinib combined with obinutuzumab (With or Without Bendamustine) in high-risk marginal zone lymphoma: Results from the orchid study
作者：Hu Mao Gui, et al
研究背景
边缘区淋巴瘤（MZL）属于惰性B细胞淋巴瘤，包含MALT、脾型（SMZL）与结内型（NMZL）等不同亚型。对于具有高危特征的初治患者（如AnnArborIII-IV期、LDH升高、bulky病灶，或合并自身免疫性疾病/感染相关因素等），临床上仍面临治疗选择与耐受性权衡的问题。Orchid研究将BTK抑制剂奥布替尼与抗CD20单抗奥妥珠单抗联合应用，并根据患者疾病负荷选择是否加入化疗，以评估该策略在初治高危MZL中的疗效与安全性。
研究设计
本研究将患者按研究者对疾病负荷和风险因素的评估分为两队列：
完成联合治疗后，达到PR及以上的患者进入维持阶段：奥布替尼单药维持（150 mg QD），最长18个周期或至进展/不可耐受毒性。研究主要终点为CR，次要终点包括ORR、PFS、DoR、OS及安全性。
研究结果
研究共纳入20例患者，中位年龄65岁，女性55%。70%为III-IV期，20%存在bulky病灶。亚型以MALT为主（70%），其次为SMZL（25%）和NMZL（5%）。70.0%的患者接受OG方案，30.0%接受OBG方案。
在数据截止时，已有12例完成中期疗效评估，CR率100%（12/12），ORR为100%。其中6例已完成联合治疗并进入维持阶段，且全部维持CR。仅观察到1例SMZL出现疾病进展。6个月PFS估计为90%。亚组分析提示OG与OBG两种策略均获得相似的高应答率。
安全性方面，研究未观察到3-4级不良事件。1-2级不良事件主要包括感染、乏力、食欲下降、白细胞减少、踝部水肿、发热，以及慢性乙肝背景下的急性肝损伤/转氨酶升高等。未报告出血事件、房颤或肾功能损害。
研究结论
Orchid研究提示，奥布替尼联合奥妥珠单抗（可合并或不合并苯达莫司汀）在初治高危MZL中期评估即可获得快速且显著的100%CR，并在不同亚型/风险分层人群中保持较高缓解水平，同时整体毒性可控、耐受性良好。
蔡清清教授点评：本研究聚焦于初治高危边缘区淋巴瘤（MZL）这一临床实践中亟需优化治疗策略的人群，探索了BTK抑制剂联合抗CD20单抗（±化疗）的一线治疗方案。研究在中期疗效评估即获得100%的完全缓解率，提示该联合策略在高危MZL中具有快速而深度控制疾病的潜力，为一线治疗提供了具有吸引力的选择。
值得关注的是，研究基于疾病负荷和风险分层灵活决定是否加入化疗，体现了当前惰性淋巴瘤领域强调的个体化、分层治疗理念。BTK抑制剂联合CD20单抗正成为一线治疗的重要研究方向，本研究显示的良好耐受性和广泛亚型适用性，为未来进一步推动去化疗化或精准强化治疗策略提供了积极探索。
Abstract 5383：奥布替尼联合奥妥珠单抗和来那度胺（GOL）一线治疗MZL：多中心II期研究
标题：Efficacy and safety of orelabrutinib, obinutuzumab, and lenalidomide in previously untreated marginal zone lymphoma: Preliminary results from a prospective, single-arm, multicenter, Phase II study
作者：Wei Wang, et al
研究背景
BTK抑制剂、抗CD20单抗与免疫调节剂（来那度胺）在机制上具有互补性，为构建强化但无化疗的治疗方案提供了理论基础。本研究探索奥布替尼联合奥妥珠单抗和来那度胺（GOL）作为一线治疗在MZL中的疗效与安全性，尤其关注不同亚型的治疗反应及早期MRD变化。
研究设计
本研究为一项前瞻性、单臂、多中心II期临床试验（NCT06454968）。纳入≥18岁、经组织学确诊、需要系统治疗的既往未治疗MZL成年患者。OGL诱导治疗（6疗程，每周期21天）：奥布替尼：150 mg，QD，D1-D21；奥妥珠单抗：1000 mg，D1；来那度胺：25 mg，QD，D1-D14。巩固/维持治疗（6疗程，每周期28天）：奥布替尼150 mg，每日一次口服。研究以CRR为主要终点，并通过IgH-DNA测序对SMZL患者进行MRD评估。
研究结果
研究共入组23例患者，中位年龄为60岁，全部为IV期疾病，26.1%的患者存在B症状，且多数患者具有较高MZL-IPI评分（0分26.1%，1-2分60.9%，3-5分13.0%）。目前已有10例患者完成6个周期OGL三联诱导治疗，其中5例完成全部治疗并进入随访阶段。在18例可评估疗效的患者中，ORR为88.9%（16/18），CRR为72.2%（13/18）。
按亚型分析，SMZL（n=6）：ORR100%（6/6），CRR100%（6/6）；所有患者均在第3周期前达到CR；83.3%（5/6）通过IgH-DNA测序达到MRD阴性。MALT（n=9）：ORR77.8%（7/9），CRR66.7%（6/9）。dissMZL（n=3）：ORR100%（3/3），CRR33.3%（1/3）。中位随访时间为8.1个月。所有获得缓解的患者均未发生疾病进展，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。
安全性：所有级别不良事件包括输注相关反应（6/23）、血小板减少（6/23）、皮疹（5/23）、带状疱疹（2/23）、皮下出血点（2/23）等。3级不良事件仅包括：输注反应（2/23）、血小板减少（2/23）和皮疹（2/23）。未观察到4-5级不良事件。
研究结论
GOL三联方案在初治MZL中具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在SMZL中显示出突出的缓解深度和早期分子缓解潜力，为无化疗一线治疗策略提供了有力支持。
蔡清清教授点评：本研究系统评估了BTK抑制剂、抗CD20单抗与免疫调节剂三联方案在初治MZL中的应用价值，紧扣当前惰性淋巴瘤领域联合但去化疗的研究方向。GOL方案在整体人群中获得较高CR率，且在SMZL亚型中实现了早期、深度缓解并伴随MRD阴性，提示该三联方案具有较强的疾病控制能力。从研究前沿角度看，SMZL在生物学特征和免疫微环境方面具有一定特殊性，本研究中观察到的快速MRD清除，为探索基于分子缓解的风险分层与疗程优化提供了重要线索。随着随访延长及样本量扩大，GOL方案有望进一步明确其在不同MZL亚型中的定位，并为一线无化疗治疗策略的精细化提供依据。
参考文献：
1.Adam Olszewski, et al. Mosunetuzumab with response-driven lenalidomide augmentation achieves high response rates and immune reprogramming in untreated follicular and marginal zone lymphoma: A multicenter Phase 2 trial. ASH abstract 1003, 2025.
2.Rui Lv, et al. Preliminary analysis of orelabrutinib combined with obinutuzumab in the treatment of marginal zone lymphoma (Orion Study). ASH abstract 5379, 2025.
3.Hu Mao Gui, et al. Efficacy and safety of first-line orelabrutinib combined with obinutuzumab (With or Without Bendamustine) in high-risk marginal zone lymphoma: Results from the orchid study. ASH abstract 3597, 2025.
4.Wei Wang, et al. Efficacy and safety of orelabrutinib, obinutuzumab, and lenalidomide in previously untreated marginal zone lymphoma: Preliminary results from a prospective, single-arm, multicenter, Phase II study. ASH abstract 5383, 2025.
作者：蔡清清教授、吴碧静博士
单位：中山大学肿瘤防治中心
专家简介
蔡清清 教授
中山大学附属肿瘤医院
主任医师，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，淋巴瘤大PI
教育部长江学者特聘教授，
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会 主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专委会 主任委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会 副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会 副主委
作为全国leading PI或分中心PI共主持了多项注册临床研究。近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖。
吴碧静 博士
中山大学附属肿瘤医院
中山大学肿瘤防治中心内科，2025级学术型博士
导师：蔡清清教授