慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后导致晚期发病率和死亡率的重要风险因素。当前，cGVHD一线治疗仍以糖皮质激素为主，可联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)。贝舒地尔（BEL）作为一种选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，能够调节免疫反应并逆转纤维化，从而改善cGVHD器官受累和症状负担。2025 ASH发布的最新摘要报道了关于ROCK2抑制剂的多项临床试验和真实世界研究，显示该药在改善总体应答率（ORR）、延长无失败生存期（FFS）、降低糖皮质激素依赖及改善患者症状方面均具有显著疗效，为SR-cGVHD患者提供了新的治疗选择。

基于PSM分析的真实世界研究: 比较ROCK2抑制剂与其他疗法治疗cGVHD的临床疗效

abs25-12559 Propensity score matching analysis comparing the efficacy and long-term outcomes of belumosudil to the best available treatment as a historical control, used as second-line therapy or beyond for chronic GVHD after steroid failure.

abs25-14262 Propensity score matching analysis comparing the efficacy and treatment outcomes of belumosudil treatment withruxolitinib therapy as second-line or beyond in chronic GVHD patients after steroid failure. 

尽管多项真实世界研究已证实ROCK2抑制剂可显著改善类固醇难治性cGVHD（SR-cGVHD）患者的ORR及FFS，然而，ROCK2抑制剂相较于最佳可用疗法（BAT）或JAK抑制剂疗效优势尚未完全明确。为此，一项基于倾向评分匹配（PSM）分析的回顾性真实世界研究，比较了ROCK2抑制剂与BAT[主要包括糖皮质激素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、CNI、羟氯喹、体外光分离置换疗法（ECP）以及利妥昔单抗等常用二线疗法]治疗既往接受二线及以上cGVHD患者的结局。PSM作为一种统计方法，可在两组间平衡基线特征差异（如治疗方案），从而减少混杂偏倚，间接比较治疗结局，在一定程度上模拟随机对照试验的比较效果。经PSM匹配分析后，两组在年龄、cGVHD严重度、造血干细胞移植共病指数（HCT-CI）评分及治疗线数等基线特征上达到均衡。结果提示，ROCK2抑制剂较BAT组12个月FFS显著更高（72.0% vs. 25.3%，P<0.001）。此外，ROCK2抑制剂较BAT组在3个月、6个月时停用泼尼松的比例分别高出33.3%（33% vs. 0%，P<0.001）和 47.1%（50% vs. 2.9%，P<0.001），提示ROCK2抑制剂在糖皮质激素减量方面表现更佳。虽然两组在12个月OS方面无显著性差异（92.1% vs. 88.4%，P=0.317），但多因素分析进一步确认ROCK2抑制剂是改善FFS的独立有利因素（HR=0.288[0.155-0.535]，P<0.001）[1]。这些数据提示，ROCK2抑制剂较BAT在改善FFS及减少糖皮质激素使用方面更具优势。

另一项针对ROCK2抑制剂与JAK抑制剂进行PSM分析的回顾性真实世界研究中，纳入了二线及以上治疗的329例SR-cGVHD患者，分别接受ROCK2抑制剂（n=216）和JAK抑制剂（n=113）治疗。通过PSM匹配对两组患者的cGVHD严重程度、HCT-CI评分及治疗线数进行调整后，最终纳入176例患者进行分析。在总体人群（中位随访11.8个月）中，与JAK抑制剂组相比，ROCK2抑制剂组患者表现为更高比例的重度cGVHD（80.1% vs. 59.3%，P<0.001）、更多处于4线治疗（75.9% vs. 59.2%，P=0.001），且既往JAK抑制剂治疗失败的比例显著更高（71.8% vs. 17.7%，P<0.001）。在总体人群的疗效比较中，ROCK2抑制剂和JAK抑制剂在12个月FFS（66.8% vs. 64.1%，P=0.669）相似，但12个月的OS（92.6% vs. 82.3.%，P=0.003）显著更优。此外，在ROCK2抑制剂组中，患者既往是否接受过JAK抑制剂治疗会影响FFS，即经JAK抑制剂治疗的患者的FFS显著高于JAK抑制剂初治患者（80.9% vs. 60.5%，P=0.009），但在OS方面未体现出这种差异。多因素分析亦证实治疗方案（ROCK2抑制剂 vs. JAK抑制剂）不是影响FFS（HR=0.978[0.594-1.611]，P=0.931）或OS（HR=0.617[0.252-1.514]，P=0.292）的独立因素，而HCT-CI≥3及重度cGVHD是FFS及OS的不良独立预后因素。值得注意的是，PSM匹配后ROCK2抑制剂在糖皮质激素减量方面表现更为突出：在3个月和6个月时，ROCK2抑制剂可停用泼尼松的比例分别比JAK抑制剂组高出19.6%（33.9% vs. 14.3%，P=0.007）和18.1%（41.2% vs. 23.1%，P=0.044）[2]。综合来看，尽管ROCK2抑制剂与JAK抑制剂在生存结局方面疗效相近，但ROCK2抑制剂在实现糖皮质激素减量方面具有显著优势。

综合两项倾向评分匹配比较研究，ROCK2抑制剂在二线及以上SR-cGVHD治疗中表现出与BAT或JAK抑制剂相当甚至更优的疗效，显著更多的患者在接受ROCK2抑制剂治疗后实现糖皮质激素减量。

真实世界数据揭示ROCK2抑制剂治疗cGVHD的临床价值

abs25-8571 Efficacy and safety of the ROCK2-inhibitor belumosudil for chronic gvhd treatment: Multicenter retrospective analysis of a large german-austrian cohort of the belumosudil managed-access program.

abs25-9641 Multicenter real-world experience of belumosudil treatment in heavily pretreated patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: Clinical outcomes and risk factor analysis for failure-free survival.

一项多中心回顾性真实世界研究基于德国与奥地利的ROCK2抑制剂管控用药计划（MAP），报告了ROCK2抑制剂在113例既往接受2-5线治疗失败cGVHD患者的疗效和安全性。入组患者中位治疗线数3线，93%的患者对既往治疗线耐药；既往分别有93%和12%接受JAK抑制剂和BTK抑制剂治疗，中位受累器官数为3个。经ROCK2抑制剂治疗1个月和3个月后，最佳客观应答率（为部分缓解[PR]或更好）分别为36%和46%，疾病稳定比例分别为57%和32%；6个月时，61%实现最佳客观应答，25%为疾病稳定。治疗开始时44%的患者合并糖皮质激素，其中34%实现减量。3、6、12个月FFS率分别为89.6%、84%和68.4%，1年OS为91.5%。治疗相关不良事件主要为感染性并发症（20%），其中无CMV再激活，仅1例EBV再激活[3]。对于既往多线治疗失败的难治性cGVHD患者，ROCK2抑制剂是有效且安全性良好的治疗方案，实现器官应答的同时降低糖皮质激素剂量。

另一项国际多中心真实世界研究纳入来自加拿大、西班牙及德国自2023年3月至2025年7月间接受ROCK2抑制剂治疗的216例SR-cGVHD患者，其中127例（58.8%）接受ROCK2抑制剂单药治疗，89例（41.2%）接受联合治疗，包括ROCK2抑制剂联合JAK抑制剂、ROCK2抑制剂+JAK抑制剂+ECP以及ROCK2抑制剂+ECP。在中位随访10.4个月期间，3个月和6个月的ORR分别为45%和43%，CR率分别为4.2%和5%，临床获益率（即CR或PR+稳定病情且伴有显著糖皮质激素减量）为50.3%和49%。在随访期间，糖皮质激素剂量显著下降，基线平均为0.12 ± 0.02 mg/kg/天，3、6及12个月分别降至0.09±0.01、0.08±0.01和0.04±0.01 mg/kg/天（GLM，P<0.001）；6个月和12个月FFS分别为80.9%和66.8%。此外，在因不耐受ROCK2抑制剂停药的患者中未观察到4级不良事件。在比较ROCK2抑制剂单药组与ROCK2抑制剂联合JAK抑制剂组发现，单药组重叠综合征发生率（22% vs. 42%，P=0.009）及既往JAK抑制剂治疗暴露率（58% vs. 93%，P<0.001）均显著更低，但经调整重叠cGVHD和既往JAK抑制剂暴露后，两组12个月FFS率相似（ROCK2抑制剂 71.2% vs. ROCK2抑制剂+JAK抑制剂66.2%），提示组合治疗在既往JAK抑制剂失败或重叠综合征患者中仍具有潜在临床价值[4]。本研究证实了ROCK2抑制剂在多线治疗失败的SR-cGVHD患者中具有显著疗效，6个月及12个月的FFS表现令人满意，且安全性良好。对于既往接受过JAK抑制剂治疗或合并重叠综合征的患者，ROCK2抑制剂联合JAK抑制剂的治疗显示出潜在优势。

不同器官受累的cGVHD患者对ROCK2抑制剂治疗的应答情况有所不同

abs25-2308 Response dynamics to belumosudil in chronic graft-versus-host disease: Characterizing late responses and organ-specific response expectations from the rockstar study.

尽管ROCK2抑制剂在各受累器官均已证实具有疗效，但治疗应答的时间特征与器官特异性差异尚未完全明确。Ⅱ期ROCKstar研究（NCT03640481）的二次分析对长期随访数据进行了评估，重点探讨ROCK2抑制剂治疗首年内的应答时间（TTR）及不同器官的应答动态。研究共纳入152例cGVHD患者，其中114例（75%）获得完全或部分缓解。总体中位TTR应答时间为4.4周（范围3.7–80.1），提示多数患者在治疗早期即出现应答。中位随访30.4个月期间，在1、2、3、6及≥12个月的累积ORR分别为14.0%、65.8%、86.8%、94.7%和100%，显示应答率随时间持续上升。≥12个月的累积器官特异性应答率为：关节/筋膜 91.9%，下消化道 90.0%，上消化道 85.7%，口腔 77.9%，食管 76.9%，眼部 55.3%，皮肤 48.4%，肺 40.5%，肝脏 25.0%，反映ROCK2抑制剂治疗各器官均有应答。不同受累器官对ROCK2抑制剂治疗产生应答的速度存在明显差异：胃肠道（上、下消化道）及关节/筋膜改善最为迅速，3个月内的应答率分别达78.6%、80.0%和74.4%；相对地，肺和眼部的改善更为缓慢，其延迟应答（即6个月后出现治疗应答）比例最高，分别占该器官总应答的46.7%和29.8%。

上述结果表明，ROCK2抑制剂在cGVHD的所有受累器官中均获得临床应答。大多数患者在治疗约3个月内出现首次应答，少数患者出现延迟应答（5.3%的应答在治疗6个月后发生）。不同器官的应答速度存在显著差异，胃肠道及关节/筋膜受累的应答最为迅速，而肺和眼部的延迟应答比例最高，这提示临床应根据器官特异性的应答特点，在治疗过程中给予充分的观察期以获得最佳疗效。

mLSS可用于监测ROCK2抑制剂治疗cGVHD的症状负担改善

abs25-11681 Clinically meaningful improvement of the modified lee symptom score in patients treated with belumosudil for steroid-refractory chronic GVHD: Evidence from Canadian real-world outcomes.

ROCK2抑制剂治疗SR-cGVHD患者疗效显著，尤其是在逆转纤维化方面。患者报告结局（PROs）在cGVHD疗效评估中逐渐受到重视，其中改良Lee症状评分（mLSS）被认为是一种可行且实用的工具，可量化患者的症状负担并反映治疗获益。纤维化相关评分（FSS）是由关节活动受限、吞咽困难和皮肤增厚三个项目评分之和构成，用来反映cGVHD的纤维化特征。一项多中心回顾性真实世界研究通过改良Lee症状评分（mLSS）对87例多线治疗失败的cGVHD患者进行纵向分析，评估ROCK2抑制剂改善患者症状的情况，重点关注mLSS及其FSS的变化。

研究显示，入组患者中68%（59/87）为重度cGVHD，中位受累器官数为3个，既往中位治疗线数4线，82%（69/84）患者每日使用ROCK2抑制剂200 mg。在中位随访15.8个月期间，6个月和12个月的FFS分别为82.3%和72.2%。ROCK2抑制剂治疗12个月期间，总mLSS和FSS评分均呈现出显著下降趋势（重复测量的广义线性模型[GLM]，P<0.001），且症状负担（CMI-mLSS）和纤维化成分（CMI-FSS）持续达到具有临床意义的显著改善（表1）。最佳改善分析显示62%的患者达到CMI-mLSS，31%的患者达到CMI-FSS。此外，mLSS改善与临床获益高度相关，尤其是在6个月达到CMI-mLSS的患者中，临床获益率显著高于未达到CMI者（76% vs. 33%，P=0.031）[5]。

该研究表明，ROCK2抑制剂可显著改善SR-cGVHD患者的症状负担，并通过mLSS纵向监测捕捉早期临床获益，尤其对纤维化成分的改善。仅依靠NIH共识标准观察纤维化客观应答存在一定挑战，mLSS为评估ROCK2抑制剂治疗早期疗效提供了实用工具。这一结果强调了长期监测mLSS的重要性，并提示在新型cGVHD治疗中亟需可靠的症状评估工具。

总 结

ROCK2抑制剂在二线及以上治疗的SR-cGVHD患者中显示出良好的临床价值。ROCKstar临床试验和多项真实世界研究均表明，ROCK2抑制剂能够改善总体应答率、延长无失败生存期，并显著减轻糖皮质激素依赖，同时改善患者症状负担和纤维化表现，且安全性良好。在与传统二线治疗或JAK抑制剂的比较中，ROCK2抑制剂在生存结局更优的情况下，可实现更快速的激素减停。整体证据表明，ROCK2抑制剂为SR-cGVHD患者提供了一种安全性良好、有效且可显著减停糖皮质激素的治疗选择。

参考文献：

[1].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Propensity score matching analysis comparing the efficacy and long-term outcomes of belumosudil to the best available treatment as a historical control, used as second-line therapy or beyond for chronic GVHD after steroid failure. abs25-12559.

[2].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Propensity score matching analysis comparing the efficacy and treatment outcomes of belumosudil treatment with ruxolitinib therapy as second-line or beyond in chronic GVHD patients after steroid failure. abs25-14262

[3].Udo Holtick, et al. Efficacy and safety of the ROCK2-inhibitor 贝belumosudil for chronic gvhd treatment: Multicenter retrospective analysis of a large german-austrian cohort of the belumosudil managed-access program. abs25-8751.

[4].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Multicenter real-world experience of belumosudil treatment in heavily pretreated patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: Clinical outcomes and risk factor analysis for failure-free survival. abs25-9641.

[5].Sergio Rodriguez-Rodriguez, et al. Clinically meaningful improvement of the modified lee symptom score in patients treated with belumosudil for steroid-refractory chronic GVHD: Evidence from Canadian real-world outcomes. abs25-11681.

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