第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日至9日在奥兰多盛大召开，汇聚了全球血液学领域的最新研究与临床进展。本期特别分享苏州大学附属第一医院傅琤琤教授团队的3项入选研究，包括针对复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的新型治疗方案、高危初治MM的MRD驱动治疗策略，以及持续微小残留病（MRD）阴性对患者预后的显著影响。这些研究不仅展示了多发性骨髓瘤治疗的新方向，也为临床实践提供了重要的决策参考。
01
ASH poster#2278
标题：GT919，一种新型IKZF3/1分子胶降解剂：在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中的1期安全性及初步疗效研究
作者：傅琤琤1, 傅旭宏2, 陈兵3, 尹青松4, 江松福5, 商京晶1, 关朝阳3, 金松1, 翟颖颖1, 宋修怡2, 杨小宝2, 吴德沛1
单位：
1 苏州大学附属第一医院 血液科，苏州，中国
2 标新生物医药科技（上海）有限公司，上海，中国
3 南京鼓楼医院 血液科，南京，中国
4 郑州大学附属肿瘤医院 暨 河南省肿瘤医院 血液科，郑州，中国
5 温州医科大学附属第一医院 血液科，温州，中国
背景
多发性骨髓瘤（MM）的发病机制受到浆细胞分化相关转录因子IKZF3和IKZF1的关键调控。免疫调节药物疗法（IMiDs）通过CRBN E3泛素连接酶复合物介导IKZF3/1的泛素化与降解，构成了其治疗多发性骨髓瘤的分子作用基础。GT919是一种新型、口服、高选择性的分子胶降解剂，利用CRBN依赖性通路来诱导IKZF3和IKZF1的高效降解。临床前研究表明，GT919在低纳摩尔浓度下即可有效降解IKZF3/1，并克服来那度胺或泊马度胺耐药的MM细胞系和异种移植模型的耐药问题。在67届ASH年会上我们汇报了这项首次人体研究（CTR20231255）的结果，该研究旨在评估GT919在复发/难治性MM（R/R MM）患者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）及初步疗效。
方法
这是一项开放标签、多中心的I期研究，旨在评估GT919在R/R MM患者中的安全性和耐受性。研究包含两部分：A部分为采用标准“3+3”设计的剂量递增阶段，随后是B部分的剂量扩展队列。GT919以28天为一个周期给药（用药21天，停药7天），并联合地塞米松（每周40毫克，或年龄>75岁的患者每周20毫克）。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。在A部分，符合条件的患者为对至少1种蛋白酶体抑制剂（PIs）和至少1种IMiDs耐药的R/R MM患者。在B部分，患者需对PIs、IMiDs和抗CD38单克隆抗体治疗均耐药。
结果
截至2025年7月，共入组了29名中国R/R MM患者（中位年龄：69岁[范围：39-79]；既往中位治疗线数：3线[范围：1-7]）。在所有患者中，既往治疗包括来那度胺（86%）、泊马度胺（61%）、蛋白酶体抑制剂（100%）和抗CD38治疗（68%），100%的患者对PIs和IMiDs耐药，68%为三重耐药。此外，10名患者曾接受自体干细胞移植（ASCT），4名患者曾接受抗BCMA CAR-T疗法，7名患者存在髓外病变（EMD）。
在任何单药或GT919+地塞米松队列中均未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为100%，其中93%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs）。50%的患者观察到≥3级的TEAEs。≥3级的TRAEs发生率为46%，包括中性粒细胞减少症（21%）、肺炎（18%）、上呼吸道感染（11%）和血小板减少症（7%）。未报告3/4级发热性中性粒细胞减少症或贫血。值得注意的是，血液学毒性仅在最初两个治疗周期内短暂观察到，随着患者继续治疗，毒性逐渐自行恢复，无需长期G-CSF支持。未观察到导致GT919停药、剂量降低或死亡的TRAEs。
药效学（PD）分析表明，在≥2毫克的剂量下，实现了有效的IKZF3降解和T细胞活化。在4毫克亚组中，持续给予GT919同时实现了IKZF3和IKZF1的降解。在≥2毫克GT919+地塞米松治疗后的患者中显示出极具潜力的治疗效果。VGPR率为14%（3/22），总缓解率（ORR）为36%（8/22），临床获益率（CBR）为45%（10/22）。中位随访5.2个月（范围：1.1-20.6）时，中位无进展生存期（mPFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到，最长的持续PFS已超过22个月。
结论
截至目前数据表明，GT919联合地塞米松在R/R MM患者中显示出可控的安全性和极具潜力的初步疗效。基于安全审查委员会（SRC）的建议，GT919的推荐II期剂量（RP2D）确定为4毫克。计划启动该药物联合疗法的II期研究。
02
ASH poster#5782
标题：微小残留病检测下高危初治多发性骨髓瘤治疗：达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺联合地塞米松
作者：尤红英，严治，翟英颖，姚卫芹，颜霜，施晓兰，商京晶，金松，颜灵芝，吴德沛，傅琤琤
背景
多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，有部分患者从目前规范诊疗中获益较小，总生存期（OS）不足2-3年，这部分患者既往通常被认为是高危多发性骨髓瘤（HRMM），比如合并初诊细胞遗传学高危，或者浆细胞白血病，或者髓外病变等，需尽早识别并给予个体化治疗，随着MRD检测技术的不断发展，MRD阴性不仅反映更优的缓解深度，也是有力的预后指标，为MRD作为治疗终点、MRD驱动治疗策略奠定了基础。目前国内对于高危多发性骨髓瘤患者并没有统一治疗方案，达雷妥尤单抗、卡菲佐米、来那度胺联合地塞米松方案（DKRD）作为高危患者的治疗方案，在国外的研究中报道了更优的疗效和生存数据，且被国内外指南优先推荐。本研究结果预期可为HR-NDMM患者提供新的治疗选择及其相应剂量，继而改善患者预后和降低整体疾病负担。
方法
本研究是一项前瞻性、单中心、单臂临床试验（NCT06409702），纳入2024年05月—2025年05月在苏州大学附属第一医院血液科就诊的共58例初诊高危多发性骨髓瘤患者，具有mSMART或者NCCN指南中公认的高危核型异常：t(4;14), t(14;16),t(14;20),Del（17p）或-17和/或TP53突变，Del（1p32）, 1q21 gain/amplification。患者予以VRD方案治疗第一疗程后给予DKRD方案治疗3个周期。可移植患者进行干细胞采集及自体造血干细胞移植，随后再进行2个疗程DKRD进行巩固，DKR维持治疗。非移植患者再采用DKRD治疗4个疗程，随后进入DKR维持治疗。维持治疗一年以上，获得持续MRD阴性一年以上患者可进入来那度胺维持。旨在探究探讨DKRd治疗方案对于HR-NDMM患者的疗效及安全性，主要终点为完成巩固治疗后的MRD阴转率(10-5），包括NGF-MRD及NGS-MRD。
结果
患者男女比例1.63:1，中位年龄59岁（36-71岁），IgG型更为常见（53.4%）。9例（15.5%）合并浆细胞白血病，9例（15.5%）合并髓外病变。患者易合并高肿瘤负荷，包括贫血（68.9%），低白蛋白（63.8%），高尿蛋白（36.2%），高钙血症（8.6%），14例患者外周血细胞形态学分析可见浆细胞（25.5%），26例CPCs可见≥0.165%的单克隆性浆细胞。53例（91.3%）的患者为DS分期III期患者，17例（29.3%）为ISS分期III期患者，13例（22.4%）为R-ISS分期III期患者，10例（17.2%）为R-ISS分期III期患者，包括17p deletion（11/58，19%），1q21 gain/amplification（47/58，81%，3拷贝数27例，≥4拷贝数20例），1p32缺失（13/58，22.4%），t（4;14）（25/58，43.1%），t（11;14）（10/58，17.2%），t（14;16）（5/58，8.6%），TP53基因突变（4/54，7.4%）。单打击17例，占比29.3%，双打击35例，占比65.3%，三打击5例，占比8.6%，四打击1例，占比1.7%。超一半患者为亚二倍体核型（27/53），64.2%患者的基因芯片报告提示存在亚克隆，仅2例患者核型完全正常，其余79.2%为复杂化染色体核型且具有多种CNV改变，部分患者易出现染色体碎裂化异常。
30例行自体干细胞采集，26例行普乐沙福动员干细胞，其余4例行CTX联合普乐沙福动员干细胞，平均采集天数为2.67天，采集成功率93.3%（≥2.0*10^6/L），采集优秀率60%，（≥4.0*10^6/L，其中22.2%采集1天达到优质）。
根据最新随访数据，中位随访时间为5（1-14）个月，12个月累计PFS 88.3%，12个月累计OS 93.2%，其中有1例因严重Dara过敏反应出组，3例本病进展出组，1例因本病死亡，1例因败血症死亡，目前共42例患者完成诱导治疗后疗效评估，其中3例诱导治疗过程中进展，ORR率92.8%，≥VGPR率92.8%，≥CR率59.5%，NGF-MRD（10-5）转阴率为81.5%（22/27），NGS-MRD（10-6）转阴率为75%（27/36）。18例患者完成移植疗效评估或第8疗程后疗效评估，ORR率82.3%，≥VGPR率82.3%，≥CR率82.3%，NGF-MRD (10-5）转阴率为91.7%（11/12），NGS-MRD（10-6）转阴率为84.6%（11/13）。
相关剂量调整，53例使用卡非佐米足量56 mg/m2每周一次治疗，其余5例使用减量36 mg/m2每周一次治疗，主要原因是使用过程中因为发生不良反应而进行减量。血液学不良反应较为常见（30/58，51.7%），最常见为中性粒细胞减少（19/45，42.2%）。血小板减少（15/58，25.8%），绝大部分为I-II级反应。非血液学不良反应中常见感染8例，占比13.8%，肝功能不全4例，高血压事件2例，予降压治疗后血压控制稳定，未发生心脏不良事件。
结论
初诊高危多发性骨髓瘤患者具有更高的肿瘤负荷及更复杂细胞遗传学异常，但DKRD方案真实世界研究中依然表现出非常不错的疗效，获得了显著的MRD阴转率，在诱导、移植和巩固治疗后的疗效仍在进一步加深，且该方案安全可靠，保证临床用药安全性及干细胞采集成功率，为患者提供了显著的生存获益。
03
ASH poster#5796
标题：NGS和NGF检测的MRD持续阴性可克服高危细胞遗传学因素并预测适合移植多发性骨髓瘤患者生存
作者：彭雨荷，姚利，朱明清，尤红英，谢研，严治，姚卫芹，颜霜，翟英颖，商京晶，金松，颜灵芝，吴德沛，傅琤琤
背景
实现可测量残留病（MRD）阴性代表了多发性骨髓瘤（MM）治疗目标的转变。然而，目前尚不清楚通过多模态高灵敏度方法（NGS and NGF）实现的持续MRD阴性（10-6灵敏度）是否能消除与高危（HR）细胞遗传学相关的不良结局。阐明持续MRD阴性在真实世界中的预后意义对于验证其在指导临床决策中的效用至关重要。
方法
242名新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者（2019年7月至2023年12月期间）接受了自体干细胞移植（ASCT），并通过下一代测序（NGS）和下一代流式细胞术（NGF）进行了系列MRD评估。评估时间点包括诱导后、ASCT后3个月、巩固治疗后以及维持治疗期间。髓外疾病通过PET-CT、低剂量CT和MRI进行评估。持续MRD阴性定义为：在疾病进展或随访结束前，通过NGS和NGF两种方法在间隔≥1年的≥2次连续检测中均显示阴性且结果一致。
结果
所有患者均接受了以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的诱导治疗（92.6% VRD, 4% VCD, 3% VTD），随后进行ASCT。自诊断起的中位随访时间为38个月（范围：7-64个月）。在此期间，78名患者（32.2%）出现疾病进展，27名患者（11.1%）死亡。153名患者（65.1%）存在高危细胞遗传学（HRCA），包括1q21+（51.9%）、del(17p)（10.6%）、t(4;14)（23.8%）和t(14;16)（1.7%）；其中60名（39.2%）为双打击骨髓瘤（主要为1q21+合并t(4;14)）。
达到MRD阴性的中位时间为诊断后8.6个月，MRD阴性率为59.6%。在任何评估时间点达到MRD阴性均与更好的预后相关。关于达到MRD阴性的时间点：14.8%在诱导后达到，21.5%在ASCT后达到，5.1%在巩固治疗后达到，18.2%在维持治疗期间达到；其中81.2%（33/41）在维持治疗1年内达到阴性。这些组的5年无进展生存率（PFS）分别为91.7%、70.2%和80.5%（P=0.023），其中分别有93.3%、64.7%和80.0%的患者最终达到持续MRD阴性。持续MRD阴性与更好的3年PFS（96.5% vs. 69.8% [非持续组] vs. 57.0% [MRD阳性组]; P<0.001）和5年PFS（93.4% vs. 51.2% vs. 32.2%）相关。多变量分析证实持续MRD阴性是PFS最强的独立预测因子（HR=0.16; 95% CI 0.11–1.27; P=0.016）。在高危遗传学亚组中，持续MRD阴性患者的40个月PFS达到93.6%，而MRD阳性患者仅为39.7%（p<0.0001）。达到持续MRD阴性的患者在不同风险组中表现出相当的3年PFS：标危组100%，单一高危特征组95%，≥2个高危特征组93.4%（组间比较p=0.14）。双打击患者中，持续阴性者的5年总生存率（OS）为83%，而MRD阳性者仅为24%。在达到过MRD阴性的患者中，92%在2年内转为阳性。从MRD阴性转为阳性的患者中，疾病进展或死亡的发生率为41.9%，而持续MRD阴性组为60.0%（P<0.001）。在出现进展的患者中，32.7%经历了MRD阴性的丢失；从MRD转阳到进展的中位时间在持续MRD阴性组为13个月，在非持续组为22个月。
结论
自体干细胞移植（ASCT）对于实现初始MRD清除关键时间点。诱导治疗后达到MRD阴性与MRD阴性的长期维持相关。值得注意的是，对于具有高危细胞遗传学/分子特征的患者，持续MRD阴性与显著改善的预后相关。持续MRD阴性的丢失预示着疾病加速进展，要求在转阳后进行密切监测。这些发现确立了通过多模态NGS/NGF确认的持续MRD阴性作为一个功能性治愈标准，它超越了基线风险，强烈要求将其作为临床试验和实践中的关键终点予以采用。
专家简介
傅琤琤 教授
苏州大学附属第一医院
苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师，副教授，博士生导师
中华医学会血液分会浆细胞学组副组长，中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
女医师协会靶向治疗专委会委员，女医师协会浆细胞疾病副组长和委员
江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长
中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员
亚太骨髓瘤网成员，国际骨髓瘤协会成员，ASH国际成员
第五届人民名医优秀典范，作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金。获得过中华医学科技二等奖，教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省科学技术一等奖，新技术引进奖等。