骨髓增生异常综合征（MDS）是一类高度异质、预后复杂的克隆性造血疾病，尤其是中危及高危患者，治疗仍面临诸多挑战。在本次第67届美国血液学会（ASH）年会上，MDS领域呈现出多项令人关注的创新研究，为探索更有效的治疗方案带来新的启示。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津医科大学总医院王化泉教授，从大会众多进展中精选重磅研究进行深度解读。本期聚焦于VERONA研究的亚组分析，探讨维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven+Aza）在初治、中危及高危MDS患者中的临床价值与潜在获益人群。
研究简介
Publication number: 235
标题：Subgroup analyses from the randomized, Phase 3 VERONA study of venetoclax with azacitidine (Ven+Aza) versus placebo with azacitidine (Pbo+Aza) in patients with treatment-naïve,intermediate and higher-risk Myelodysplastic Syndromes (HR MDS)
中文标题：维奈克拉联合阿扎胞苷 (Ven+Aza) 对比安慰剂联合阿扎胞苷 (Pbo+Aza) 治疗初治、中危及高危骨髓增生异常综合征 (HR MDS) ：随机、III 期 VERONA 研究的亚组分析
背景
HR MDS 患者预后不良，且通常不符合造血细胞移植 (HCT) 条件。在一项 Ib 期研究中 (García Blood 2025) 观察到令人鼓舞的安全性和疗效后，维奈克拉联合阿扎胞苷 (Ven+Aza) 在随机、III 期 VERONA 研究 (NCT04401748) 中与安慰剂联合阿扎胞苷 (Pbo+Aza) 进行比较，用于初治 HR MDS 患者。中位随访 41.2 个月时的初步分析显示，Ven+Aza 与 Pbo+Aza 在总生存期 (OS) 方面无差异 (分别为 22.18 个月 vs 21.68 个月；HR=0.908 [95% CI：0.733–1.126]；P=0.38)，但改良总体缓解率 (mOR) 在 Ven+Aza 组高于 Pbo+Aza 组 (76.2% vs 57.7%；P<0.0001；García-Manero SOHO 2025)。本研究展示来自 VERONA 研究的更多结局数据和预先计划的亚组分析，旨在识别可能从 Ven+Aza 中获得临床益处的患者亚组。
方法
VERONA 研究入组了年龄≥18岁、确诊为 MDS (WHO 2016)、修订的国际预后评分系统 (IPSS-R) 评分 >3（中危、高危、极高危）、ECOG PS 0–2、非即刻适合 SCT、既往无 MDS 治疗史且无治疗相关 MDS 的患者。患者按 1:1 随机分配至口服维奈克拉 400 mg 或安慰剂组，每日一次，第 1-14 天，联合静脉或皮下注射阿扎胞苷 75 mg/m2，在每个 28 天周期的前 7 天给药。主要终点是 OS。患者按 IPSS-R 风险（极高危、高危、中危）、地区（北美、欧洲、日本、中国、世界其他地区）和 HCT 资格进行分层。通过非分层 Cox 比例风险模型对主要终点 OS 进行预先计划的亚组分析，通过风险差对 mOR（完全缓解 [CR]、部分缓解和骨髓完全缓解 [mCR] 之和）进行分析。数据截止日期为 2025年4月10日。
结果
共有 509 名患者被随机分组 (Ven+Aza, n=256; Pbo+Aza, n=253) 并纳入疗效分析。其中，Ven+Aza 组有 255 名患者，Pbo+Aza 组有 246 名患者接受了 ≥1 剂研究药物，可进行安全性评估。各组的基线患者和疾病特征平衡良好 (Ven+Aza vs Pbo+Aza)：中位年龄 72 vs 72 岁，年龄在 18 至 <75 岁66% vs 59% ，ECOG PS 0–1 93% vs 92%，ECOG PS 2 7% vs 8%，来自北美22% vs 22% ，来自北美以外地区78% vs 78% 。IPSS-R 风险组中，极高危占 36% vs 32%，高危占 37% vs 39%，中危占 27% vs 28%。各研究组间不良预后和常见突变基因的分布均衡，包括 TP53 (25% vs 19%)、ASXL 1 (30% vs 33%)、RUNX1 (15% vs 24%) 和 EZH2 (3% vs 6%)。治疗中止的原因 (Ven+Aza, n=231 [91%]; Pbo+Aza, n=234 [95%])：HCT (16% vs 8%)、疾病进展 (30% vs 45%)、不良事件 (20% vs 15%) 和患者退出 (14% vs 17%)。总体而言，16% 的患者在研究后接受了维奈克拉治疗 (Ven+Aza, n=27 [11%]; Pbo+Aza, n=53 [21%])。转化为 AML 的比例在 Ven+Aza 组为 15%，在 Pbo+Aza 组为 20%。
各亚组间的 OS 无差异，尽管在较年轻患者 (18 至 <75 岁, HR=0.835 [95%CI：0.630–1.107]; ≥75 岁, HR=1.160 [95% CI：0.834–1.613]) 和原始细胞增多患者 (原始细胞 ≥5% 至 <20%, HR=0.858 [95% CI：0.676–1.090]; 原始细胞 <5%, HR=1.313 [95%CI：0.795–2.169]) 中观察到有利于 Ven+Aza 的趋势。亚组分析显示，TP53 突变患者的 HR 为 1.064 (95%CI：0.670–1.688)。
Ven+Aza 组有 17% 的患者 (43/256) 在研究后接受了 HCT，Pbo+Aza 组为 13% (33/253)，接受 Ven+Aza 治疗的患者 HCT 中位时间为 5.6 个月（范围：2.9–18.1），接受 Pbo+Aza 治疗的患者为 6.7 个月（范围：2.2–33.9）。在 HCT 前，研究治疗期间的最佳反应在 Ven+Aza 组为 CR 25.6%、mCR 60.5%、疾病稳定 (SD) 14.0%；在 Pbo+Aza 组为 CR 27.3%、mCR 33.3%、SD 39.4%。在 HCT 前，Ven+Aza 组有 4/43 例 (9%)、Pbo+Aza 组有 10/33 例 (30%) 接受了额外的研究后治疗。
亚组分析显示，在年龄 <75 岁、IPSS-R 极高危、原始细胞 >5%、以及 ASXL1、TP53 或 RUNX1 突变的患者中，Ven+Aza 组对比 Pbo+Aza 组的 mOR 有更高的趋势。伴有血液学改善的 mCR (mCR+HI) 在 Ven+Aza 组高于 Pbo+Aza 组 (27.3% vs 18.2%)。
结论
VERONA 研究未达到 OS 的主要终点。与接受 Pbo+Aza 治疗的患者相比，接受 Ven+Aza 治疗的患者中有更高比例实现了 mOR、mCR+HI，并且在数值上具有更低的 AML 转化风险。亚组分析显示，在较年轻患者、原始细胞增多以及特定突变的患者中，Ven+Aza 对比 Pbo+Aza 在缓解率方面显示出有利的趋势。
王化泉教授点评
VERONA研究：核心结果的“失”与“得”
VERONA研究的主要分析显示，在中位随访41.2个月时，维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven+Aza）组与安慰剂联合阿扎胞苷（Pbo+Aza）组相比，未能显著延长患者的总生存期（OS），宣告该研究未达到其主要终点。这无疑是一个令人遗憾的结果，因为它未能像在AML中那样，将Ven+Aza方案确立为HR-MDS的新标准一线疗法。
然而，若将目光仅锁定于此“失”，则会错过研究揭示的诸多宝贵“得”。首先，Ven+Aza方案显著提高了改良总体缓解率（mOR：76.2% vs. 57.7%，P<0.0001），这是一个具有高度统计学差异和临床意义的改善。更高的缓解率意味着更多的患者能够获得疾病控制，并可能为后续治疗（如成功桥接至allo-HCT）创造更佳条件。其次，联合方案带来了更高的骨髓完全缓解伴血液学改善率（mCR+HI），这对于改善患者生活质量至关重要。此外，Ven+Aza组AML转化的发生率在数值上更低（15% vs. 20%），提示其可能具有延缓疾病进展的潜在作用。
亚组分析：寻找潜在的获益人群
面对总体人群OS的阴性结果，预先计划的亚组分析成为挖掘数据价值的关键。尽管所有亚组均未显示出OS的统计学显著差异，但一些清晰的趋势浮出水面，为精准选择治疗人群提供了重要线索：
在年轻患者（<75岁）亚组中观察到HR<1的趋势（HR=0.835），而≥75岁患者则显示相反趋势（HR=1.160）。这可能提示老年患者对联合方案的耐受性相对较差，或合并症影响了生存获益。
高肿瘤负荷患者（原始细胞≥5%）通常预后更差，但HR也显示出有利于Ven+Aza的趋势（HR=0.858）。相反，原始细胞<5%的患者则未见此趋势。这表明Ven+Aza可能更适用于控制增殖性更强的MDS亚型。
在携带ASXL1、TP53或RUNX1突变（均为HR-MDS中常见的不良预后突变）的患者中，Ven+Aza方案展现出更高的mOR提升趋势。尽管TP53突变亚组的OS数据（HR=1.064）令人困惑，但在提高缓解率方面似乎仍有作用。这挑战了传统上认为TP53突变“不可成药”的悲观观点，也为靶向联合策略提供了新的探索方向。
临床启示与未来展望
基于VERONA研究结果，我们可以得出以下几点核心启示，并展望未来的研究方向：
（1）治疗策略的重新定位：尽管未获一线标准治疗地位，但Ven+Aza方案为HR-MDS患者，尤其是年轻、原始细胞比例高或携带特定基因突变的患者，提供了一个高效、能深度缓解的治疗选择。对于追求快速降低肿瘤负荷以桥接移植，或迫切需要血象改善的患者，该方案具有明确的临床应用价值。
（2）研究终点的反思：对于MDS这类进展相对缓慢、且后续治疗选择较多的疾病，未来临床试验或许应考虑将“无事件生存期”（如无进展生存期、无转化生存期）或“复合缓解终点”作为共同主要终点，以更灵敏地捕捉治疗带来的生物学效应和临床益处。
（3）生物学异质性的深入探索：VERONA研究再次凸显了基于分子遗传学特征进行患者分层的极端重要性。未来的研究应整合更全面的基因组学、表观遗传学数据，甚至单细胞测序和动态监测技术，以阐明不同亚群对BCL-2抑制剂敏感或耐药的机制。
专家简介
王化泉 教授
天津医科大学总医院
天津医科大学总医院血液科 主任医师 博士研究生导师 行政副主任
中华医学会血液学分会第九、十、十一届委员会红细胞疾病(贫血)学组委员兼秘书，第十届委员会红细胞疾病学组副组长
中华医学会血液学分会第十一届委员会白血病、淋巴瘤学组委员
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组第二届委员会委员