2025年12月6～9日，第67届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多盛大举行。作为全球血液学领域规模最大、学术影响力最强、内容最全面的国际盛会之一，每年都会吸引来自世界各地的数万名专家学者，共同分享血液学领域的最新进展与突破性研究成果。在本次大会上，浙江大学医学院附属第一医院黄健教授团队的多项研究被选中展示，涉及原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病及相关治疗的最新突破。以下是黄教授团队的几项重要研究成果，与大家分享。

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OB756（新型选择性JAK2抑制剂）治疗羟基脲或干扰素耐药/不耐受原发性血小板增多症的有效性与安全性：一项 II 期、开放标签、多中心研究

Efficacy and Safety of OB756 (a Novel Selective JAK2 Inhibitor) for Essential Thrombocythemia in Patients Intolerant of or Resistant to Hydroxyurea or Intolerant of Interferon: A Phase II, Open-label, Multicenter Study（摘要号：5530）

背 景

OB756是一种新型口服小分子Janus激酶2（JAK2）抑制剂，在1期临床试验中已展现出对骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者的显著临床疗效。尽管原发性血小板增多症（ET）在MPN中预后相对较好，但患者仍面临较重的疾病负担，且许多患者对羟基脲或干扰素治疗存在不耐受情况。

目 的

这项2期、开放标签、多中心的临床试验旨在评估新型口服JAK2抑制剂OB756在羟基脲或干扰素耐药/不耐受ET患者中的安全性和有效性。

方 法

受试者接受OB756 16 mg（探索性亚组，n=5）或20 mg（n=45）每日两次口服，以28天为一个周期，直至疾病进展或无法耐受。主要终点为第2周的完全血液学缓解（CHR），次要终点包括：血液学缓解（HR）率; 安全性与耐受性；分子学缓解率；第24周脾脏体积较基线缩小 ≥35% 的患者比例（SVR35）; 疾病相关症状。

结 果

2020年11月3日至2024年5月16日期间，12家中心共对96例患者进行资格筛选，最终50例入组并接受治疗。中位随访11.23个月，中位年龄为59岁，男性占42%。

OB756能快速降低血小板与白细胞，16 mg BID组PLT在第6周由825下降至605×10⁹/L；20 mg BID组在第4周达最低512×10⁹/L；WBC在第2周由6.9→5.7×10⁹/L；HGB保持稳定。第24周时，CHR率为23.7%，HR率65.6%，脾脏体积缩小率94.7%，中位降幅–35%。对于JAK2负荷可评估者，84.6%VAF下降；TSS50缓解率为74.2%。

在OB756的安全性评估中，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）主要为1–2级。血液学不良事件中，贫血最常见，发生率为52%（26/50），其中≥3级贫血占10%（5/50）.非血液学毒性方面，感染是最常见的≥3级不良事件，见于16%（8/50）的患者。研究期间未观察到急性白血病转化或进展为骨髓纤维化的病例。总体而言，OB756的毒性谱以轻度至中度为主，临床易于管理。

结 论

总之，OB756在羟基脲或干扰素耐药/不耐受的ET患者中表现出良好的耐受性和显著的临床疗效。该药物可快速诱导血液学缓解、缩小脾脏体积并降低JAK2 V617F等位基因负荷。完全血液学缓解可持续维持，且非血液学毒性发生率低，使OB756成为羟基脲或干扰素耐药/不耐受ET患者极具前景的新型治疗选择。

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摘要号：abs25-8764

BCL-2抑制剂TQB3909联合JAK抑制剂用于中危或高危骨髓纤维化患者：一项双队列、开放标签的Ib/II期多中心研究

BCL-2 inhibitor TQB3909 combined with JAK inhibitors in patients with intermediate- or high-risk myelofibrosis: A two-cohort, open-label, Phase ib/II, multicenter study（摘要号：2034）

背 景

MF患者肿瘤细胞中常见BCL-2/BCL-XL过表达。JAK抑制剂可下调BCL-XL与MCL-1，而BCL-2抑制剂可直接阻断其功能，二者联用可能增强细胞凋亡及对JAK2抑制恢复敏感性。既往BCL-2抑制剂联合RUX已显示改善疗效。TQB3909为新型BCL-2抑制剂，本研究为其与JAK抑制剂联合在MF患者中的探索性Ib/II期研究。

目 的

评估TQB3909联合JAK抑制剂（芦可替尼或罗伐昔替尼）在中危或高危MF患者中的安全性、耐受性及初步疗效。

方 法

本研究是多中心、开放标签Ib/II期试验（NCT06245941），共5个中心。纳入≥18岁、DIPSS中危-1及以上、JAKi初治或耐药的MF患者，需有可触及脾肿大或影像学脾体积≥450 cm³。根据研究者判断给予芦可替尼（RUX）或罗伐昔替尼（ROV）联合TQB3909。RUX队列进行TQB3909（100/200/300 mg QD）递增；ROV队列采用3+3设计（10 mg、15 mg bid）。主要观察脾脏缩小、症状评分（TSS）变化、血红蛋白与血小板动态及不良事件。

结 果

2024/5/13–2025/4/22期间，共入组16例（PMF 11，PPV-MF 4，PET-MF 1）。其中RUX队列7例、ROV队列9例。13例（81.3%）携带JAK2突变；5例（31.3%）为JAKi初治，11例（68.8%）RUX耐药。

在可评估11例患者中，9例（81.8%）脾脏缩小，6例（54.5%）>20%缩小。ROV联合组>35%脾缩小为66.7%（4/6），RUX组为20.0%（1/5）。所有可评患者均有TSS改善（12/12，100%），TSS50率达到75.0%（9/12）。Hb提升≥15 g/L出现于50%（8/16）患者，且ROV组改善趋势更明显。ROV组PLT与Hb下降幅度较小，恢复更快。

安全性方面，RUX组出现RUX撤药综合征、隐球菌感染等停药3例；ROV队列出现2例剂量限制性毒性（DLT）的4级血小板减少。除因RUX撤药综合征退出者外，14例中10例（71.4%）出现≥3级治疗相关不良事件，常见的为淋巴细胞减少、贫血、血小板减少及腹泻。

结 论

TQB3909联合JAK抑制剂在MF中展现出有意义的临床获益，特别是与ROV联用时在脾脏缩小、症状改善及潜在贫血获益方面更突出。其主要安全性问题为血液学毒性，目前仍在进行剂量优化以平衡疗效与耐受性。

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摘要号：abs25-8764

ASXL1多位点突变与G646fs位点突变导致骨髓纤维化患者白血病转化风险增高

Multiple ASXL1 mutations and G646fs alterations confer increased risk of leukemic Transformation in patients with myelofibrosis（摘要号：3800）

背 景

ASXL1是髓系肿瘤中最常见的高分子风险基因，其突变与不良预后密切相关。既往研究多将ASXL1突变患者与野生型比较，但有研究提示MF患者中可存在多发ASXL1突变（multi-ASXL1），其临床意义尚未明确。

目 的

本研究旨在评估multi-ASXL1及特定高危变异（如G646fs）在预测MF患者白血病转化（LT）中的价值。

方 法

使用包含155个基因的NGS panel对MF患者进行分子检测，回顾性纳入222例具备NGS数据的MF患者。multi-ASXL1定义为存在≥2个不同ASXL1位点突变。采用卡方与Kruskal-Wallis检验比较临床特征；LFS由Kaplan-Meier与log-rank分析，并进行2年land mark分析；同时对ASXL1G646fs的富集和预后进行分析。

结 果

69例（31.1%）患者存在ASXL1突变，其中76.8%为单突变、23.2%为多突变。与野生型相比，ASXL1突变者年龄更高、WBC、LDH与MF级别更高。三组分层（wt、单突变、多突变）后上述差异仍显著。复杂核型发生率在multi-ASXL1中最高（43.8%）。最常见的变异位点G646fs在multi-ASXL1中显著富集（31.3% vs 18.9%，P<0.001）。LT发生率在不同组间呈递增趋势（wt 13.8%、单突变26.5%、多突变31.3%，P=0.045）。LFS中位数分别为未达、114个月和54个月。与wt相比，multi-ASXL1显著增加LT风险（HR=4.25，P=0.027），而与单突变相比无统计学差异。2年landmark分析显示多突变组在长期随访中LFS显著劣于单突变组（P=0.024）。在ASXL1突变者中，携带G646fs者LFS更差（HR=4.06，P=0.006）。

结 论

multi-ASXL1是MF患者LT风险的独立不良因素，尤其在长期随访中表现突出。其不良预后部分可能由高危变异（如G646fs）的富集所致。

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ASXL1突变与NOTCH1突变独立预测慢性粒细胞白血病患者TKI治疗失败

ASXL1 and NOTCH1 mutations independently predict TKI treatment failure in chronic myeloid leukemia（摘要号：5551）

背 景

虽然TKI明显改善了CML的预后，但仍有部分患者无法获得理想疗效。ABL1激酶结构域突变仅能解释约半数TKI耐药病例，提示存在其他基因改变影响治疗反应。然而，关于非ABL1基因突变在TKI耐药中的作用仍缺乏系统研究。

目 的

本研究旨在评估NGS识别的高危基因突变对CML治疗失败的影响。

方 法

回顾性分析94例在诊断时接受NGS检测的CML患者。根据ELN 2020标准定义TKI治疗失败。评估了突变及突变负荷、基因功能类别（如组蛋白甲基化、转录因子等）对预后的影响。使用单、多因素Logistic回归分析临床与基因特征对TKI失败的影响。

结 果

94例患者中位年龄45.5岁，男性占52.1%。TKI治疗失败者Hb（105 vs 123 g/L，P<0.001）及PLT（401 vs 542×10⁹/L，P=0.003）显著更低；Sokal中高危比例更高（76.7% vs 66.7%，P=0.033）。TKI治疗失败组突变总数更多（3 vs 2个，P<0.001）。除ABL1外，失败组最常见突变为 ASXL1（30.2%）、NOTCH1（16.3%）、WT1（14.0%）、CSMD1（11.6%）、KMT2C（9.3%）及TCF3（9.3%），ASXL1 VAF亦更高。TKI治疗失败组的组蛋白甲基化相关突变更常见（20% vs 13%，P=0.033）。≥50岁者突变数目更多（3 vs 2，P=0.031）；初始使用一代TKI者突变更多（3 vs 1，P<0.001）；12个月未达MMR者突变更多（3 vs 2，P=0.014）。单因素分析中，ASXL1（OR 3.99，P=0.016）与NOTCH1（OR 9.72，P=0.037）和TKI治疗失败显著相关。多因素校正后，ASXL1（OR 4.17，P=0.025）及NOTCH1（OR 12.61，P=0.029）仍为独立预测因子。按功能分类分析中，组蛋白甲基化相关基因在单、多因素中均具预测意义，转录因子类突变在单因素分析中显著。

结 论

ASXL1与NOTCH1突变是CML TKI治疗失败的独立预测因素，提示其在ABL1之外的耐药机制中可能发挥作用。

专家简介

黄健 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士，主任医师，博士生导师

浙大一院血液科行政副主任

浙江省“551”卫生高层次创新人才

浙江省血液病临床医学研究中心副主任兼MPN亚组负责人

浙江省慢粒/MPN协作组组长

中国女医师协会靶向专委会常委兼血小板病学组组长

澳大利亚西澳大学和加拿大阿尔伯塔大学留学回国

国家健康科普专家库成员（2024）

中华医学会血液学分会第十二届委员会罕见病学组委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会红细胞疾病学组委员

中国女医师协会血液专委员会常委

中国民族医药学会血液病分会常务理事

中国罕见病联盟血友病学组常委

浙江省中西医结合学会血液病分会副主任委员

浙江省医师协会血液科医师分会常委兼罕见病组组长；MDS/MPN组副组长；

中国抗癌协会血液病转化医学专委会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会MDS/ MPN工作组委员

浙江省医学会血液病分会委员；罕见病分会委员

主要业绩：

以第一通讯分别在eClinicalMedicine等杂志发表SCI论文 30篇，主持国家自然科学基金、浙江省领雁研发攻关计划等项目10项，主持浙江省医药卫生科技创新二等奖1项，以主要成员获得国家科技进步二等奖1项，省科技进步一等奖2项等。

2018年获浙江省首届“优秀血液科医师”称号

2014年-2022年担任浙大四院血液科主任，金华市和义乌市一类医学重点学科带头人