为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀苏州大学附属第一医院唐晓文教授，就高危急性淋巴细胞白血病预处理方案的现状局限、创新策略等关键问题进行深入探讨，以期为领域发展提供前沿见解与宝贵经验。
Q1
唐教授，当前临床用于高危急性淋巴细胞白血病（ALL）的标准预处理方案，在不同高危亚型中的疗效如何？这些方案面临哪些核心瓶颈或局限？
唐晓文教授：在ALL的治疗领域中，尤其是针对高危患者，预处理方案的核心目标在于最大程度清除微小残留病变，并为后续供者干细胞植入创造空间。这一过程可类比为“腾笼换鸟”，即清除患者体内原有的病变细胞，为新建造血系统提供空间，从而实现深度的免疫清除与造血重建。
当前临床所采用的预处理方案需具备足够的强度，常用策略包括全身放疗联合环磷酰胺的方案，以及在我国应用广泛的改良BuCy的“北京方案”，即白消安联合环磷酰胺。其中，全身放疗虽具有一定疗效，但其临床应用中存在多重局限性：一是可引发急性放射损伤，如放射性肺炎、放射性心包炎等；二是可能增加肝小静脉闭塞症等微血管内皮损伤风险；三是远期毒性表现包括白内障发生风险增高，以及长期存活患者中第二肿瘤发生率上升。此外，全身放疗的实施依赖于特定医疗设备，可及性较差，因此目前对于无髓外病变的患者，药物性预处理方案已逐渐取代放疗成为主流，其中改良BuCy方案应用最为广泛。
白消安联合环磷酰胺的方案作为经典预处理方案，在多数患者中显示出良好效果，然而对于部分极高危患者，如移植前未缓解、伴有TP53突变或基因重排等肿瘤负荷高，极度高危难治的患者，该方案的清瘤深度可能仍显不足。
故而，当前领域研究的首要焦点，是如何协同提升预处理方案的有效性与安全性——即在增强其抗白血病效应的同时，避免移植相关死亡率的升高。这一“增效而非增毒”的平衡，是未来方案优化的核心议题。
Q2
针对上述痛点，您团队在优化预处理方案时，主要采用了哪些核心策略和思路？不同微小残留病（MRD）状态下，预处理方案的选择有何不同？
唐晓文教授：对于移植前未能获得微小残留病（MRD）阴性完全缓解的高危急性淋巴细胞白血病患者，其治疗策略优化可遵循以下原则。第一，聚焦于移植前的预处理阶段，旨在通过免疫治疗手段提升疾病缓解深度。具体而言，可在移植前应用如贝林妥欧单抗等双特异性抗体，或采用CAR-T细胞疗法，以绕过传统耐药途径，诱导患者实现MRD阴性的深度缓解，从而为后续移植创造有利条件，并降低移植后复发风险。
第二则着重于预处理方案本身的优化，其核心并非单纯增强化疗强度，而是追求方案的精准改良。例如，可在现有改良BuCy方案的基础上，联合具有特定作用机制的靶向药物，或换用不同作用机制的药物组合，例如将维奈克拉联合阿扎胞苷与改良BuCy方案相结合或涵盖塞替派的方案，以提升清除白血病细胞的效能，同时兼顾安全性。
上述优化策略旨在通过个体化的药物组合，实现抗白血病效应与移植相关毒性之间的最佳平衡。
Q3
您团队研究探索了维奈克拉联合阿扎胞苷（VA方案）序贯改良白消安+环磷酰胺(BUCY)方案的应用，请问该方案最适合哪一类ALL患者？
唐晓文教授：对于经历多药联合化疗，乃至贝林妥欧单抗或CAR-T等细胞免疫治疗后仍未获得缓解的高危B细胞急性淋巴细胞白血病患者，进一步优化预处理方案以增强抗白血病效应成为临床实践中的关键挑战。
在此背景下，维奈克拉作为一种广谱抗肿瘤药物，因其独特的作用机制而受到关注。该药物不仅已广泛应用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓系白血病等领域，其应用亦逐步拓展至急性淋巴细胞白血病的治疗中。
维奈克拉的主要抗肿瘤机制涉及干预肿瘤细胞的代谢通路，特别是影响氧化磷酸化途径。既往研究显示，阿扎胞苷与维奈克拉协同重塑肿瘤细胞凋亡通路，此外，二者协同破坏线粒体膜电位稳定，抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解，协同阻断白血病干细胞能量获取，最终诱导白血病干细胞凋亡。考虑到疾病复发的根源可能在于传统疗法无法彻底清除白血病干细胞，而传统治疗则主要针对相对晚期的白血病细胞，因此通过上述联合方案有望从源头上减少白血病干细胞负荷，从而实现更深度的肿瘤清除，并降低移植后复发风险。
基于这一理论，我们团队在改良白消安联合环磷酰胺预处理方案的基础上，创新性地整合了维奈克拉与阿扎胞苷，旨在强化抗白血病效应。临床实践显示，该联合方案未增加预处理相关毒性反应，移植后100天内的治疗相关死亡率为零，且中性粒细胞与血小板的植入时间与传统方案相比未见延迟。其主要副作用表现为黏膜炎，但均为可逆且可控。此外，在移植后阶段，急性或慢性移植物抗宿主病的发生率，以及巨细胞病毒、EB病毒再激活率，均未较传统方案显著升高。
在疗效方面，该方案使患者的一年总生存率和无白血病生存率均提升至约90%的水平。尤为重要的是，此疗效在接受该联合预处理方案的极高危患者群体中得以体现，这些患者包括伴有TP53突变、KMT2A（MLL）重排、ZNF384融合基因、Ph样ALL特征等高危因素，其预后通常较差。因此，对于常规治疗难以缓解的高危B细胞急性淋巴细胞白血病患者，VA序贯改良BuCy的预处理方案可获得较高的长期生存率与无白血病生存率，展现出良好的应用前景与值得进一步探索的临床价值。
专家简介
唐晓文 教授
苏州大学附属第一医院
血液内科 科室行政副主任 主任医师/教授/博士生导师
研究方向：造血干细胞移植和细胞免疫治疗的临床和基础研究
中国医师协会血液学分会全国委员
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会理事，血液病学专业委员会副主任委员
江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员
江苏省医学会血液学分会常委
江苏省医师协会血液医师分会副会长
江苏省医学会血液学分会造血干细胞移植和细胞治疗学组组长
江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才
江苏省333高层次人才，六大高峰人才，姑苏领军人才，姑苏重点医学人才
法国南特大学医院中心、美国MD. Anderson癌症中心和Fred Hutchinson癌症研究中心访问学者
中华血液杂志编委
国际输血及血液学杂志编委
中华器官移植杂志编委
JHO、Annals of Hematology和BMT等杂志的特约审稿人
学术成绩：长期从事恶性血液病的移植和免疫治疗的临床和基础研究，作为第一负责人承担国家自然基金联合专项重点项目1项、面上项目3项、国家血液系统疾病临床医学研究中心转化医学重点项目1项、江苏省社会发展临床前沿技术重点项目以及其他省厅市级课题26项；作为主要研究者获国家科技进步二等奖1项、江苏省科学技术奖一等奖1项、其他省部级厅市级科技进步奖和新技术引进奖20项；创新性开展了16项新技术和新疗法，作为第一发明人获得国家发明专利授权2项，待授权4项，参编专著9部，参与制定全国造血干细胞移植和CAR-T相关专家共识和指南14项。
科研论文：以第一/通讯作者在JCO、JHO等杂志发表SCI论文47篇，IF累计344.9分，其中一区9篇，二区15篇，单篇最高IF为42.1分；单篇最高引用353次，被列为全球1%之内被高引用论文