近年来，基因与细胞治疗领域的突破为遗传性疾病及恶性肿瘤的诊治带来了革命性希望。近期，《新英格兰医学杂志》上发表的为期六年的长期随访研究，证实了腺相关病毒（AAV）介导的IX因子基因疗法对于B型血友病患者的持久疗效与良好安全性。然而，将该疗法惠及更广泛患者群体仍面临诸多挑战。与此同时，以CAR-T疗法为代表的细胞治疗在血液肿瘤及自身免疫病领域展现出巨大潜力，其技术发展正迈向新的阶段。2025年11月13-16日，2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025）在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀澳大利亚皇家阿尔弗雷德王子医院John E.J. Rasko AO教授系统阐述上述先进疗法的临床进展、现存挑战及未来发展方向，以期为该领域的临床实践与研究提供参考。

John E.J. Rasko AO教授：最近，我们团队在《新英格兰医学杂志》发表的六年随访研究，评估了单次输注AAV载体介导的基因疗法治疗B型血友病的长期结局。研究表明，该疗法不仅安全有效，更具突破性的是其疗效可长期持续，六年内仅见平台期迹象。绝大多数（>85%）患者因此获益，出血事件及对外源性因子的需求显著降低，生活质量得到实质性改善，相关生活质量研究结果也将发表于另一期刊，这标志着血友病正向“一次性治愈”的目标稳步迈进。

尽管前景可观，但将此种基因疗法推广至更广泛的血友病患者群体，以满足其未被满足的临床需求，仍面临诸多挑战。首要挑战在于如何使所有符合条件且有意愿的患者获得治疗。当前，血友病的治疗已从血浆源性和重组因子替代疗法，进展至长效因子的探索阶段，然而这些仍属需反复给药的间断性治疗方案，患者需频繁注射，难以避免药物代谢过程中的峰谷效应，影响生活质量。

基因疗法的临床成功实施高度依赖于具备丰富经验与综合实力的卓越医疗中心。该领域的发展历程深远，例如，首例应用腺相关病毒（AAV）载体治疗血友病的探索可追溯至2001年与费城儿童医院的合作项目。近年来，通过产业界、学术界与医疗机构的协同努力，相关技术日益成熟，并成功推动针对B型血友病以及A型血友病的基因疗法在近年相继获得监管批准。

然而，该领域的进一步发展仍面临多重挑战：高剂量给药可能引发显著毒性反应、A型血友病基因疗法的长期持久性有待更多数据验证，以及最为现实的高昂治疗成本与医保报销壁垒，这些因素共同构成重大障碍，导致部分企业因难以在合理周期内回收长达十余年、高达数十亿美元的研发投资而选择退出该领域。

此外，疗法在儿童患者群体中的可及性与适用性亦是当前难点，主要体现在相当比例人群因既往感染而存在AAV预存免疫力，从而可能影响疗效；同时，对于肝细胞仍处于活跃更替阶段的青少年以下患者，其体内经基因修饰的细胞可能随生理代谢而逐渐减少，导致治疗效果难以长期维持，这极大地限制了基因疗法在儿科中的应用。因此，尽管基因疗法对多数患者展现出潜在的治愈性前景，但其迈向广泛临床应用仍存在显著阻力。

在引入先进治疗产品时，必须将长期安全性与临床获益放在核心位置。技术的稳健性、可操作性以及医护人员的熟练应用、患者的接受度，是实现治疗价值的关键挑战，因为患者始终是所有创新疗法发展的根本立足点。这也对患者、医疗体系与支付方提出了长期随访与监测的重要要求。目前，全球范围内接受过根治性血管内基因治疗的实际病例数量仍然有限，我们亟需明确其10年、20年乃至50年后的远期结局。因此，建立系统化的长期随访机制，持续评估疗效持久性，并在既有的临床证据基础上研发新一代疗法，具有至关重要的临床与科学意义。监管机构对长期监测的强制要求，以及医患双方的共同认可，均需依靠个人与资金层面的持续投入，以巩固疗效，并及时发现尚未预见的长期毒性反应。

另一方面，近期在杭州举行的CTI会议集中展示了细胞治疗领域的最新进展，尤其是CAR-T细胞疗法。该类疗法不仅在血液系统恶性肿瘤中表现出显著疗效，近年来在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等多种自身免疫性疾病中也积累了强有力的证据，显示出广阔的临床潜力。随着体外研究、动物模型数据不断丰富，以及首次人体试验和I/II期临床研究的陆续推进，这些新技术有望为更多患者带来突破性希望，然而其安全性管理、毒性防控以及成本与报销等问题仍是现实挑战。

在众多前沿方向中，体内CAR-T疗法尤其值得关注——该技术借助腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒等递送系统，直接在患者体内对T细胞或其前体进行基因修饰，使极少量的T细胞得以扩增并发挥抗肿瘤作用，相当于在体内构建了一个“生物工厂”。在这一终极目标实现之前，利用诱导多能干细胞来源的免疫效应细胞，如NK细胞、T细胞、巨噬细胞与树突状细胞等，开发即用型、同种异体CAR-T产品，可作为重要的过渡性策略。

专家简介

John E.J. Rasko AO 教授

澳大利亚皇家阿尔弗雷德王子医院

Rasko教授是国际基因与干细胞治疗领域的先驱者，长期致力于成人干细胞与基因治疗的研究与临床应用。

1999 年至2024 年，Rasko教授一直担任皇家Royal Prince Alfred医院细胞与分子治疗科主任，以及悉尼大学基因与干细胞治疗项目负责人。2000 年，他参与共同创立了澳大利亚基因与细胞治疗学会，并于 2018 年至 2020 年担任国际细胞与基因治疗学会会长。前后发表了 270 多篇学术论文，在基因和干细胞治疗、实验血液学和分子生物学领域享有国际声誉（H指数 75）。

Rasko教授是澳大利亚健康与医学科学院的创始院士，是一位广受欢迎的生物医学科学传播者。他因致力于医学研究的卓越成就而获得多个国内和国际奖项，并被授予澳大利亚勋章官佐勋章。