维奈克拉作为口服BH3模拟剂，曾为t(11;14)型多发性骨髓瘤这一难治愈疾病带来精准治疗希望。近日，Martin F. Kaiser等人在Journal of Clinical Oncology上梳理了其从2014年临床前疗效初现，到BELLINI、CANOVA等关键试验的起伏历程，揭示研发策略与试验设计对小众患者群体用药可及性的影响——从BELLINI试验因纳入全人群导致生存数据矛盾，到CANOVA试验虽聚焦目标人群却因对照选择与统计效能问题未能获批，同时剖析分子诊断可及性不足、监管适配性等关键问题，为后续BCL2抑制剂研发及骨髓瘤精准治疗监管提供重要参考，也凸显解决小众患者未满足医疗需求的迫切性。
引言
2014年，多发性骨髓瘤精准治疗的前景似乎已近在眼前：BCL2抑制剂在t(11;14)易位型骨髓瘤中的临床前疗效，很快便得到了初步临床证据的证实。口服促凋亡BH3模拟剂维奈克拉，有望为t(11;14)型骨髓瘤患者（该疾病多难以治愈）带来重要治疗选择，其似乎有望复刻在慢性淋巴细胞白血病（CLL）与急性髓系白血病（AML）中的成功，此次应用场景则是t(11;14)型骨髓瘤。
然而到2025年，全球多数t(11;14)型骨髓瘤患者仍无法获得维奈克拉的批准用药或用药途径。相反，近期CANOVA试验的结果——在t(11;14)型骨髓瘤患者中，维奈克拉联合地塞米松方案较泊马度胺联合地塞米松方案未能改善无进展生存期（PFS）——为其坎坷研发历程再添一段艰难篇章。在此，我们回顾维奈克拉在骨髓瘤领域研发的关键里程碑与经验教训，以强调研发策略与临床试验设计如何可能导致t(11;14)型骨髓瘤这类小众患者群体无法获得有效治疗。
BCL2抑制剂在t(11;14)型骨髓瘤中的早期证据
14号染色体上的免疫球蛋白重链（IgH）增强子与11号染色体上的原癌基因CCND1发生易位[t(11;14)(q13;q32)]，约见于15%的新诊断骨髓瘤患者中，尽管CCND1过表达与BCL2依赖之间的关联尚未完全明确，该易位仍被认为是构成独特疾病生物学特征的核心因素。2014年，Touzeau及其团队首次报道t(11;14)型骨髓瘤细胞系对BCL2抑制具有特异性敏感性，随后Letai及其他研究者的研究进一步证实了这一结论。早在2002年，Fonseca等人在阐述t(11;14)型骨髓瘤生物学特征时便提出，骨髓瘤的分子分型或为实现更合理治疗方案的关键路径。值得关注的是，其他存在t(11;14)(q13;q32)易位与CCND1过表达的B细胞恶性肿瘤（如套细胞淋巴瘤，其易位断点通常与骨髓瘤不同），在临床上也对维奈克拉有治疗应答。
一项针对复发骨髓瘤患者的维奈克拉Ⅰ期试验纳入了所有类型患者，但仅在t(11;14)亚组中显示出显著活性，这与临床前研究结果一致。事实上，非t(11;14)型患者的缓解率仅为6%（36例中仅2例）。这2例应答患者可能携带更罕见的易位类型，如t(6;14)（涉及CCND3）或涉及2号染色体（免疫球蛋白轻链λ链基因，IGL）、22号染色体（免疫球蛋白轻链κ链基因，IGK）轻链基因座的易位，此类易位与经典t(11;14)易位具有相似的生物学敏感性。基于这些临床发现与临床前数据，至少在初始阶段，将Ⅲ期试验设计为针对t(11;14)亚组患者测试维奈克拉的疗效，本应是合理选择，且这种设计并不妨碍后续将试验范围扩展至其他亚组。
研发决策：广泛性与精准性的权衡
令人意外的是，具有监管申报意图的Ⅲ期BELLINI试验，并未考虑患者的t(11;14)状态，而是在所有复发/难治性骨髓瘤患者中，比较维奈克拉联合硼替佐米、地塞米松（VenBd方案）与硼替佐米联合地塞米松（Bd方案）的疗效。该试验不仅纳入了所有类型患者（对非t(11;14)型患者而言，风险-获益比不佳），且样本量不足以可靠评估t(11;14)型患者的疗效。药企此举或许是为获得针对整个骨髓瘤患者群体的用药批准，而该群体规模约为t(11;14)亚组的5-10倍。在试验启动前，这种设计方案及此前Ⅰ期试验的结果，本应已提交至美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）等监管机构；但目前尚不清楚，FDA或EMA是否建议试验应聚焦t(11;14)型患者、是否建议为评估该亚组疗效设定足够样本量，也不清楚相关建议的力度。
若当时能采纳此类建议，或许可避免后续令人担忧的结果：尽管VenBd方案展现出有前景的PFS优势（中位PFS为22.4个月vs11.5个月），但该方案的总生存期（OS）却较Bd方案更短，这主要归因于致命性感染的发生，以及其在非t(11;14)型患者中的疗效不佳。尽管这种毒性反应从早期试验中难以预测，但对患者与监管机构而言均是不良结局，因为该结果打破了肿瘤领域许多监管批准所基于的核心假设——PFS可作为OS的良好替代终点。这些结果对监管机构“确保药物安全性”的核心使命构成挑战，导致维奈克拉在骨髓瘤领域的所有临床研发均被暂停，药企也因此面临经济损失与声誉风险，而最大的受害者则是t(11;14)型骨髓瘤患者。
走出BELLINI试验的阴影
BELLINI试验结束后，学界花费数年时间才逐渐化解关于维奈克拉在骨髓瘤中安全性与有效性的担忧。在此期间，诸多细节逐渐明晰，为监管机构、试验研究者与临床医生提供了宝贵经验。
首先，应监管机构要求开展的BELLINI试验后续调查显示，尽管学术会议与文献均有相关报道，但骨髓瘤领域分子诊断的实际可及性仍较差。尽管转化性分子研究是骨髓瘤临床研发的重要基础，但符合监管标准的分子诊断技术在临床中的广泛应用却缺乏足够资金支持。全球范围内，许多患者无法获得标准化的t(11;14)检测，更不用说在许多实体瘤中已成为标准的分子诊断技术。尽管目前t(11;14)检测可及性已有所改善，但骨髓瘤领域从分子诊断到影像学诊断的整体可及性仍有待提升。
FDA对BELLINI试验的应对措施，使得本就有时趋于保守的制药行业陷入停滞。在FDA审查完成前，几乎没有新的维奈克拉骨髓瘤临床研究合作项目启动。与此同时，维奈克拉在CLL与AML领域的研发进展迅速，吸引了大量关注与资源，导致其在骨髓瘤领域的研发难以重获动力。
新的挑战：CANOVA试验
维奈克拉的下一项关键试验——CANOVA试验——虽限定纳入t(11;14)型骨髓瘤患者，但试验设计中新增的一项特征却成为新的障碍。
此前，许多骨髓瘤治疗药物的监管批准，均基于以“较弱对照方案”为对照的随机试验，经典设计为3药方案对比2药方案，或“加药”对比基础方案。这种设计虽能帮助监管机构明确新药在安全性与有效性方面的独立影响，却也受到批评：旨在超越现有标准治疗的后续试验，不仅需证明新药安全性相当，还需证明其疗效优于当前最优标准治疗。
然而，对t(11;14)型骨髓瘤而言，维奈克拉并非要替代现有治疗方案，而是可能成为一种额外的治疗选择——即当t(11;14)型骨髓瘤患者用尽所有有效治疗方案后，或许可从维奈克拉治疗中获益。尽管如此，具有注册申报意图的CANOVA试验，仍将主要研究终点设定为证明维奈克拉联合地塞米松方案优于泊马度胺联合地塞米松方案。
该试验招募周期较长（部分原因是分子诊断可及性有限），结果显示两种方案的安全性基本相当，这在一定程度上缓解了自BELLINI试验以来围绕维奈克拉的安全性担忧，尽管CANOVA试验中维奈克拉组的致命性感染发生率仍略高。但关键问题在于，维奈克拉联合地塞米松方案并未展现出更优的PFS，导致其再次未能获得t(11;14)型骨髓瘤的用药批准。尽管两组PFS相似，但该试验的样本量不足以评估维奈克拉的非劣效性；而非劣效性试验尽管通常样本量更大、成本更高，在此场景下或许是更合适的设计选择。
CANOVA试验，连同DREAMM-3试验（对比贝兰他单抗莫福汀联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松）和OCEAN试验（对比美法仑氟苯酰胺联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松），共同凸显了一个研究者与监管机构需直面的重要问题：在骨髓瘤治疗多以三联、四联方案为主的当下，新治疗方案的注册试验是否应回归风险较低的“加药”设计（如3药对比2药、4药对比3药），而非“替代”设计（如2药对比2药、3药对比3药），即便这可能牺牲部分临床相关性？近期贝兰他单抗相关试验（DREAMM-7与DREAMM-8）的成功（均为3药对比3药的替代设计，且均显示含贝兰他单抗的三联方案具有PFS优势），进一步对骨髓瘤领域最优随机试验设计模式提出了挑战。
监管策略
以FDA与EMA为代表的药品监管机构，其设立初衷是确保新药安全性，在沙利度胺致畸事件后，监管范围进一步扩大。总体而言，确保药物安全性的重要性已获广泛认可，但在安全性评估方法与结果解读方面仍存在争议。
FDA的常规批准通常依赖于一项成功的随机对照试验，且对照方案需为《美国国家综合癌症网络（NCCN）指南》中列为标准治疗的方案。然而，当试验结果既非完全失败也非完全成功（如CANOVA试验）时，这种监管模式难以灵活适配。监管一致性至关重要：不应为适配事后分析而调整批准标准——几乎所有试验经事后分析后，都可能找到看似能从中获益的亚组人群。但随着学界对“分子驱动的治疗疗效差异”认识的不断深入，监管策略也需相应演进，例如需考虑多项研究积累的转化医学与临床证据，正如吉非替尼在全人群非小细胞肺癌、西妥昔单抗在全人群结直肠癌中的应用——两者最终均在特定生物学特征亚组中获得批准。具体而言，在特定情况下（如2017年维奈克拉的研发阶段），基于强有力的临床前证据和/或早期临床证据，尤其是针对罕见癌症，监管机构可考虑鼓励在试验中预设富集特定亚组的设计，以规避由商业利益驱动的“全人群”设计可能带来的长期负面影响。
尽管BELLINI与CANOVA试验的设计无法就维奈克拉在t(11;14)型骨髓瘤中的整体风险-获益比、最优临床应用方式及剂量得出明确结论，但结合临床实践中的超说明书用药经验（尤其在美国），维奈克拉对部分t(11;14)型骨髓瘤患者而言，仍可能是有效的治疗选择或治疗组成部分。而在美国以外地区，超说明书用药的应用有限，全球范围内仅有少数骨髓瘤患者能获得该药物。随着维奈克拉专利保护期逐渐临近，药企开展更多骨髓瘤相关试验的动力不足，骨髓瘤患者获得BCL2抑制剂治疗的时间，可能需推迟至新一代BCL2抑制剂在临床试验中证明获益之后。
在欧洲大部分地区，EMA批准是药物广泛应用的前提，因此几乎没有骨髓瘤患者能获得维奈克拉治疗。仅以英国为例，每年新诊断骨髓瘤患者约6000例，其中t(11;14)型患者约占15%，受BELLINI与CANOVA试验问题的影响，数百名此类患者的用药需求可能无法得到满足。遗憾的是，相较于其他治疗方案，针对这一小众亚组的治疗限制，获得的倡导团体关注较少。矛盾的是，维奈克拉作为口服药物，无需输液中心或细胞处理流程，相较于目前正进行成本效益评估的新一代疗法（如CAR-T细胞疗法、双特异性抗体），或许能为公共医疗系统带来更多优势。此外，在t(11;14)易位更常见的轻链型（AL）淀粉样变性中，维奈克拉也已展现出良好的安全性与有效性数据。
新一代BCL2抑制剂（如索托克拉、利沙托克拉）在骨髓瘤中已显示出早期疗效前景，目前更大规模的临床试验正在开展，其中索托克拉试验专门针对t(11;14)型患者。确定最优剂量、治疗周期、联合用药方案、毒性管理策略及患者选择标准，是此类药物成功研发的关键。针对t(11;14)易位富集的罕见疾病（如AL淀粉样变性、浆细胞白血病）开展研究，以及探索与靶向性更强、毒性更低的药物（如单克隆抗体）联合使用，或在专利保护期过后与全球可及性更高的药物联合使用，均有助于满足这些未被充分服务的患者需求。在已允许超说明书使用维奈克拉治疗浆细胞疾病的地区（如美国），目前的治疗方案仍存在异质性，因此，类似的“精准剂量选择”与“精准患者选择”原则，对优化治疗安全性与有效性同样至关重要。
结论
维奈克拉在骨髓瘤领域的研发历程，凸显了当前药企监管激励机制与患者未满足需求之间的错位，也揭示了针对生物学异质性人群的试验设计选择所带来的影响——类似情况也出现在罗米地辛治疗滤泡辅助性T细胞表型的外周T细胞淋巴瘤中。这一案例同时表明，随着学界对“分子驱动的治疗效应异质性”认识的不断深入，监管策略也需相应调整。无论在临床试验前还是试验后发现疗效差异的强有力生物学依据，均需采用统计学严谨的方法进行验证。