前言：趋化因子CXCL12通过其受体CXCR4介导的信号通路，在胚胎发育、免疫监视过程中以及向感染和炎症部位的迁移中发挥促进作用。Gutjahr等人研究发现，骨髓来源的CXCL12可激活小鼠骨髓红系祖细胞（红细胞前体细胞）表面的CXCR4，通过细胞内及核内CXCR4信号相关通路，促进红系祖细胞分化而非迁移。在红系祖细胞中特异性敲除CXCR4会抑制小鼠体内红细胞的生成。相关研究结果表明，CXCL12-CXCR4信号通路可促进红细胞生成，提示该通路有望成为红细胞相关疾病治疗研究的靶点。
大咖评述
研究人员宣布在实现人工血液生产的探索中取得一项突破性进展。英国与德国研究人员表示，他们已揭示如何从成红细胞（哺乳动物生成成熟红细胞的最终阶段）中排出细胞核。研究人员报告指出，关键在于主要存在于骨髓中的趋化因子CXCL12。该团队目前已在小鼠实验中成功证实，成红细胞核的排出依赖于CXCL12及其受体CXCR4，以及其他因子的协同作用。
德国康斯坦茨大学与伦敦玛丽女王大学的研究人员已在Science Signaling杂志上报告了他们的发现。研究共同负责人Julia Gutjahr博士表示：“我们目前正在研究如何利用CXCL12来优化人造人类红细胞的生产”。
伦敦玛丽女王大学的Antal Rot教授指出：“重要的是，除了在工业化生产红细胞方面的直接实际应用外，研究结果带来了对成红细胞响应趋化因子所涉及的细胞生物学机制的全新理解。当所有其他细胞在CXCL12刺激下发生迁移时，在成红细胞中，这种信号分子却被转运到细胞内部，甚至进入细胞核。在核内，它加速细胞成熟并帮助排出细胞核。研究首次表明，趋化因子受体不仅作用于细胞表面，也在细胞内部发挥作用，从而为其在细胞生物学中的角色开启了全新的视角”。
研究拓展
趋化因子是一类结构同源的分子信号，可与相应的细胞表面受体结合，其中最显著的作用是诱导细胞定向迁移。原始趋化因子CXCL12可与其唯一的经典受体CXCR4结合，CXCR4在多种细胞的质膜上均有表达，二者结合可刺激细胞趋化作用及其他细胞反应，进而参与多种（病理）生理功能的调控。由于CXCL12或CXCR4的基因缺失会导致造血系统、脑及心脏的发育缺陷，因此该基因缺失具有致死性。CXCL12由骨髓中特化的网状细胞持续产生，而CXCR4在造血干细胞、造血祖细胞以及几乎所有造血谱系细胞中均已被发现并进行了详细的功能表征，但迄今为止，红系细胞中CXCR4的相关研究尚未开展。
骨髓红细胞生成的起始细胞为红系祖细胞，即红系集落形成单位细胞，该细胞可进行多达5次分裂，产生不同代次的分化红系细胞。红系谱系定向细胞中最早出现的是原红细胞，其会依次分化为早幼红细胞（嗜碱性）、中幼红细胞（多染性）和晚幼红细胞（正染性）。原红细胞在分化过程中会发生一系列细胞内变化，包括核体积的持续缩小以及线粒体、内质网、高尔基体和核糖体等细胞内细胞器的自溶。哺乳动物红系祖细胞需经过去核过程才能形成成熟红细胞，去核是一种特殊的不对称细胞分裂形式，可产生无核的网织红细胞和含核的幼红细胞核。在去核之前，红系祖细胞核会向细胞一侧极化，随后蛋白质会分选到两个不同的细胞极，分别对应未来的红细胞和待排出的细胞核。网织红细胞是骨髓中最终进入循环系统的红系细胞，其在循环中进一步成熟后成为红细胞。除了在红系祖细胞中高度表达的非典型受体ACKR1外，趋化因子受体在红系细胞中的研究尚未系统开展。ACKR1可与多种炎症趋化因子及二聚化CXCL12结合。
该研究发现，CXCR4作为CXCL12唯一的经典趋化因子受体，在原代小鼠红系祖细胞中存在表达。与CXCR4在其他细胞类型中已明确的介导趋化作用不同，其在红系祖细胞中并不促进迁移，反而有助于红系祖细胞的终末成熟与去核。这些结果揭示了CXCR4及骨髓来源的CXCL12在调控红细胞生成过程中此前未被发现的生理功能。研究观察到红系祖细胞中CXCR4的表达，并发现其与红系祖细胞的核膜及细胞核存在此前未被表征的关联，CXCR4在该部位可刺激特定细胞类型的特异性反应，进而促进红系祖细胞的成熟与去核。此外，CXCL12可作为细胞外介质，通过其相应的G蛋白偶联受体（GPCR）刺激钙瞬变、激活部分激酶并诱导红系祖细胞发生变化，最终促使其去核。这些作用可能使CXCL12信号位于细胞内效应分子（如透明相关formin蛋白mDia2和小型三磷酸鸟苷酶）的上游，上述细胞内效应分子可促进红系祖细胞去核，但在其他细胞类型中，它们则在迁移过程中介导CXCR4依赖的细胞骨架变化。这一特性使CXCL12有别于其他红系祖细胞成熟所需的分子，例如促红细胞生成素、GATA结合蛋白1和Krüppel样因子1。与CXCR4（一种响应CXCL12刺激可立即引发细胞骨架变化的GPCR）不同，多种细胞因子和生长因子通过1型细胞因子受体或酪氨酸激酶受体传递信号，其引发的反应速度较慢，通常需要数小时至数天才能显现，这些反应主要涉及红系祖细胞的增殖、转录、代谢及抗凋亡信号传导。自然情况下，诱导红系祖细胞分化的刺激因素随后也会促进染色质浓缩、核移位，并最终实现去核，但这些刺激因素无法直接引发去核过程。
在多种癌症的临床样本中，也检测到了细胞核内CXCR4的免疫反应性。由于缺乏特异性对照，这种核内CXCR4免疫反应性可能反映了免疫染色假象，此类假象在趋化因子受体抗体检测中较为常见。在某些情况下，癌细胞中核内CXCR4免疫反应性的频率与肿瘤的恶性程度更高相关，尽管其背后的机制尚未完全明确。红系细胞特异性的、驱动CXCR4核定位及核内信号传导的细胞程序，有可能在恶性细胞中被异常激活。但由于CXCR4通常在多种谱系的细胞中均有表达，因此核内CXCR4的定位及信号传导也可能发生在红系祖细胞以外的其他细胞中，进而诱导这些细胞产生此前未被表征的异常反应，而这些反应有可能在源自这些细胞的恶性肿瘤中重现。
需注意的是，在某些非趋化因子GPCR中也观察到了细胞内及核内信号传导，这些信号传导可能通过不同的亚细胞区室介导不同的细胞反应。例如，典型的GPCR——β2肾上腺素能受体不仅在质膜上具有活性并通过G蛋白传递信号，在内涵体中同样具有活性并可通过G蛋白介导信号传导。类似地，某些趋化因子受体（如CCR7）与趋化因子结合后，会形成定位于内膜的信号复合物。有研究报道，在癌细胞中，CXCR4的内吞作用是其有效促进AKT激活及信号传导的必要条件。该研究发现，在红系祖细胞中，CXCL12/CXCR4内吞后会激活一组特定的激酶；但G蛋白激活及β-抑制蛋白结合下游的详细信号传导机制仍有待阐明。此外，内吞后的CXCL12在细胞核内与磷酸化的β-抑制蛋白1（红系祖细胞中主要的β-抑制蛋白亚型）共定位。有研究表明，β-抑制蛋白1（而非β-抑制蛋白2）定位于细胞核中，可能在染色质组织中发挥作用。需注意的是，这两种β-抑制蛋白亚型可在CXCR4下游介导不同的细胞反应，这或许可以解释为何在红系祖细胞中观察到的CXCR4细胞内转运过程及其对CXCL12产生的后续反应，与白细胞中已明确的反应存在显著差异。
红系祖细胞去核之前及去核过程中一系列亚细胞过程的形态学特征已得到详细描述。相反，刺激这些过程的分子信号仍不明确。该研究表明，骨髓中持续产生的趋化因子CXCL12通过CXCR4传递信号，可通过诱导红系祖细胞不对称性、功能性表面分子极化、核浓缩及其极度偏心移位，进而促进红系祖细胞去核（图6）。然而，要实现幼红细胞核与网织红细胞的完全分离，可能还需要其他刺激因素。在体内，此类刺激因素可能来源于特定的巨噬细胞亚群，这些巨噬细胞可形成红系造血岛、支持去核过程，并快速吞噬幼红细胞核。CXCL12通过CXCR4或磷脂酰丝氨酸介导与红系祖细胞的结合，可能会促进上述吞噬过程。
该研究发现CXCL12-CXCR4轴在红细胞生成中发挥关键作用，这一发现可为未来研究该轴在红细胞生成相关疾病中的异常调控提供指导，并可能推动这些疾病靶向治疗方法的研发。此外，研究数据提示，CXCL12有望用于提高干细胞及工程化祖细胞体外生成红细胞的效率。此类旨在替代献血的极具应用前景的技术方法，目前因体外终末红细胞生成效率低下（尤其是红系祖细胞去核不足）而受到阻碍，进而无法实现广泛的实际应用。
参考文献：
Julia Christine Gutjahr et al. ,Intracellular and nuclear CXCR4 signaling promotes terminal erythroblast differentiation and enucleation.Sci.Signal.18,eadt2678(2025).DOI:10.1126/scisignal.adt2678