近日，EHA 2025大会报告（EHA Perspectives Congress Reports）正式发布，分为恶性血液学和非恶性血液学两大部分。报告全面梳理了大会期间公布的重大科研成果与临床进展，为全球血液学专业人士提供了深入了解领域前沿动态的权威参考。本期特整理非恶性血液学报告中关于“骨髓衰竭综合征病理生理学及免疫治疗的新见解”的专题内容，分为上下两部分，旨在为大家提供富有价值的临床与科研洞见。
精选演讲概览
免疫性骨髓衰竭（iBMF）综合征
iBMF综合征是一组异质性疾病，其特征是遗传易感性、自身炎症和自身免疫之间复杂的相互作用[1]。虽然再生障碍性贫血（AA）已被公认为典型代表，但低增生性骨髓增生异常综合征（MDS-h）也被视为iBMF谱系的一部分。MDS-h具有独特的临床病程，其生存模式与疾病进展轨迹更接近AA，而非典型MDS[2]。
免疫性骨髓衰竭（IBMF）贯穿自身炎症和自身免疫疾病谱系
基于调节性T细胞（Treg）的iBMF治疗策略
调节性T细胞（Tregs）有望成为调控iBMF综合征免疫应答的新型治疗手段。Tregs在恢复免疫平衡与稳态中发挥关键作用，但并非所有Tregs都具有同等疗效。根据包括 Fas（CD95）在内的8种标志物表达情况，Tregs可分为两个亚群：TregA与TregB[3]。在再生障碍性贫血（AA）中，由于Fas配体（FasL）介导的凋亡，Tregs水平显著降低。Ⅰ期临床试验数据显示，体外扩增的Tregs已显示出在AA及其他疾病中的可行性、安全性、持久性以及潜在疗效。AA患者接受免疫抑制治疗后，TregB与CD8?T 细胞的比值显著升高，提示Tregs的质量与表型比数量更为关键。新兴策略（如Fas基因敲低、靶向骨髓归巢）有望进一步增强Tregs的持久性与功能性[2]。
靶向JAK-STAT通路治疗再生障碍性贫血（AA）
JAK-STAT信号通路对于免疫功能、造血及细胞增殖至关重要，在细胞因子和生长激素信号传导中发挥核心作用。该通路的失调与多种人类疾病相关，可通过基于抗体的受体阻断剂、JAK抑制剂或STAT 抑制剂实现干预。在再生障碍性贫血（AA）中，细胞毒性T细胞主要通过I型细胞因子（如 IFN-γ和TNF-α）对骨髓干细胞发动免疫攻击。虽然Fas介导的造血干细胞和祖细胞凋亡被认为是主要机制，但最新证据表明JAK-STAT与MAPK信号通路也参与其中。
JAK-STAT通路及其药物抑制剂靶点
芦可替尼是目前获批用于治疗骨髓增殖性疾病的四种JAK2特异性药物之一。Shahram Kordasti 博士在EHA 2025大会上分享的骨髓衰竭综合征研究亮点显示，在iBMF小鼠模型中，芦可替尼可减轻骨髓低增生、改善外周血细胞减少，并抑制Fas介导的造血细胞凋亡，提高总体生存率。靶向炎症细胞因子检测显示，芦可替尼显著降低IFN-γ与TNF-α水平[4]。
由JAK2在生长激素介导的正常造血信号中起关键作用，其抑制可能损害红系和巨核系造血，导致贫血、血小板减少等剂量限制性不良反应。当前正开展一项临床试验，旨在评估芦可替尼用于复发/难治性重型再生障碍性贫血、骨髓增生异常性贫血、纯红细胞再生障碍、大颗粒淋巴细胞白血病及低增生性MDS（hMDS）的疗效。治疗方案为每周递增剂量至 20 mg、每日两次，并严密监测血液学毒性。
鉴于血液学风险，研究者也在考虑替代的非选择性JAK抑制剂（例如momelotinib），其毒性可能更小[5]。
环孢素 A（CsA）联合罗特西普治疗非重型再生障碍性贫血（NSAA）
尽管免疫抑制治疗在非重型再生障碍性贫血（NSAA）中的总体缓解率可达50%-70%，但患者往往仅获得部分血液学改善，且红细胞系反应不佳。罗特西普通过抑制TGF-β超家族配体，促进晚期红系成熟。一项单中心、前瞻性、开放标签、随机研究（NCT05399732）评估了环孢素 A（CsA）联合罗特西普与CsA单药治疗初诊、输血非依赖NSAA患者的疗效。主要终点为 6 个月总缓解率（ORR），次要终点包括血红蛋白反应（HR）、安全性及疗效预测因素。
结果显示，CsA+罗特西普组的3个月和6个月ORR均显著高于CsA 单药组；同期 HR 率亦显著提高，但随访结束时差异不再维持。此外，联合治疗组达到总缓解的时间更短；亚组分析提示，年龄较大的患者从联合治疗中获益更大。联合治疗组不良事件（AE）发生率为 34.5%，单药组为 24.1%，差异无统计学意义（P=0.387），且大多数AE为轻中度[6]。
口服伊普可泮单药治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
在PNH中，由于CD55和CD59缺陷导致补体调节受损，从而引发血管内溶血（IVH）[7]。虽然抗C5治疗有助于IVH，但可能导致红细胞（RBC）的调理作用，并引发血管外溶血（EVH）。因此，即使经抗C5治疗血红蛋白（Hb）≥10 g/dL的PNH患者，仍可能持续存在EVH，生活质量显著受损。伊普可泮是一种口服药物，通过靶向因子B，选择性抑制替代途径C3转化酶，从而全面控制溶血。APPULSE-PNH研究评估了在接受抗C5治疗的PNH患者中，口服伊普可泮单药治疗的疗效。这些患者的Hb≥10 g/dL，但仍持续存在EVH、贫血，并需要定期到医院接受静脉抗C5输注。
结果显示，伊普可泮通过全面控制溶血，使Hb水平降至接近正常水平。与抗C5治疗相比，伊普可泮达到非劣效（P<0.0001）和优效（P<0.0001），平均Hb上升2.01 g/dL（95% CI：1.74–2.29）。大多数患者（92.7%， 95% CI：84.6–98.1）达到Hb≥12 g/dL，且所有患者均无需输血。至第16 周，PNH红细胞上的C3沉积（EVH 指标）降至可忽略水平。患者疲劳感减轻，治疗满意度提高。伊普可泮耐受性良好，未发现新的安全信号，亦未出现重大不良血管事件。42.3%（22/52）的患者出现治疗相关不良事件（TEAE），主要为感染类不良事件[8]。
第126至168天期间血红蛋白（Hb）较基线调整后的平均变化值
晚发性端粒生物学疾病（TBDs）的管理
在体细胞中，端粒会随着年龄的增长而缩短，在生命的前二十年缩短最为显著。端粒酶可在某些细胞中（如生殖细胞和干细胞）恢复端粒长度。然而，多种因子的异常可导致端粒酶缺乏和端粒结构改变，进而引起端粒加速缩短和细胞过早衰老[9]。TBDs源于这些缺陷，并与一系列危及生命的临床特征相关，包括骨髓衰竭。尽管年轻患者现在存活时间更长，但新的疾病表现，如严重的胃肠道出血，通常在晚些时候才被发现。鉴于临床表现的广泛性，综合评估和专科护理至关重要。有些患者可能直到青少年或成年早期才出现症状[10]。
TBDs 的正确诊断颇具挑战：单凭淋巴细胞端粒长度低于第1百分位并不能确诊。肺纤维化（PF）是最常见的TBD，约30%–35%的家族性特发性PF患者存在潜在的TBD。此外，约30%的年轻TBD患者出现克隆性造血，其遗传变异显著不同于正常衰老过程中常见的变异[11-12]。晚发性TBD的筛查应包括（1）全面的体格检查，以识别黏膜皮肤特征和早发的白发；（2）详细的病史，以评估是否存在食管狭窄或食管网状物和泪溢症；（3）完整的血常规和骨髓检查，包括血液系统体细胞突变检测。这些患者需要终身进行肿瘤监测。
今年的 EHA 大会围绕iBMF的发病机制及未来疗法提供了新见解，重点聚焦于针对潜在免疫失调的干预策略；同时，也强调了获得性/罕见遗传性骨髓衰竭综合征（如TBD）的管理策略，包括筛查方法、假定的病理生理路径，以及有望改变治疗格局的基因治疗前景。
参考文献：
[1]Winter S, et al. Integrating the “Immunome” in the Stratification of Myelodysplastic Syndromes and Future Clinical Trial Design. J Clin Oncol. 2020;38(15):1723-1735.2
[2]Kordasti S. iBMF: Novel immune cell therapies. Oral presentation p108-1 at EHA2025.
[3]Kordasti et al. Deep phenotyping of Tregs identifies an immune signature for idiopathic aplastic anemia and predicts response to treatment. Blood. 2016;128:1193-1205.
[4]Groarke EM, et al. Efficacy of JAK1/2 inhibition in murine immune bone marrow failure. Blood. 2023;141(1):72- 89.
[5]Patel B. iBMF: JAK inhibitors in aplastic anemia. Oral presentation p108-2 at EHA2025.
[6]Zhang Z. Efficacy and safety of cyclosporine plus luspatercept versus cyclosporine in newly diagnosed nontransfusion-dependent non-severe aplastic anemia: a prospective 16 randomized trial. Abstract s184 presented at EHA2025.
[7]Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124:2804–11.
[8]Kulasekararaj A. APPULSE-PNH: ORAL IPTACOPAN MONOTHERAPY DEMONSTRATES CLINICALLY MEANINGFUL HEMOGLOBIN (HB) INCREASES IN PATIENTS (PTS) WITH PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) AND HB≥10 G/DL ON ANTI-C5 THERAPY. Abstract s183 presented at EHA2025.
[9]Revy P, et al. Genetics of human telomere biology disorders. Nat Rev Genet. 2023;24(2):86-108.
[10]Bertuch A. Management of Late Onset disease and long-term follow-up of patients with telomere biology disorders. Oral presentation p268-1 at EHA2025.
[11]Sande CM, et al. ATM-dependent DNA damage response constrains cell growth and drives clonal hematopoiesis in telomere biology disorders. J Clin Invest. 2025;135(8):e181659.
[12]Gutierrez-Rodrigues F, et al. Clonal landscape and clinical outcomes of telomere biology disorders: somatic rescue and cancer mutations. Blood. 2024;144(23):2402-2416.