编者按：多发性骨髓瘤（MM）是一种极具侵袭性的血液肿瘤，其特点是骨髓中的浆细胞异常增生。免疫调节药物（IMiD），包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，已成为治疗MM的一类主要药物，极大地改变了MM的治疗格局。然而，原发性和继发性药物耐药的出现严重限制了IMiD治疗的疗效和持久性。虽然已知cereblon（CRBN）通路依赖机制是IMiD耐药的重要因素，但其可能只占一小部分。最近的研究揭示了与CRBN通路无关的IMiD耐药的额外机制。近期Haematologica发表的一篇综述系统梳理了IMiD相关研究进展，重点聚焦于CRBN通路以外的耐药机制新证据，并讨论了未来基于IMiD治疗的可行策略和前景。
免疫调节药物的作用机制
IMiD通过与CRBN结合，可重新定向CRL4CRBN E3泛素连接酶系统，促使其降解一系列新的底物，包括由IKZF1和IKZF3基因编码的转录因子Ikaros和Aiolos，从而实现蛋白酶体介导的降解。IKZF1和IKZF3是B细胞分化的调控因子，也是MM中的关键基因，IMiD诱导的IKZF1/3降解对MM的抗肿瘤效果至关重要。此外，IMiD还通过增强免疫调节反应发挥作用，包括促进树突状细胞的抗原呈递、增加抗肿瘤细胞因子的产生、减少骨髓基质细胞上的粘附分子等。
图1. 免疫调节药物的作用机制
与cereblon通路相关的免疫调节药物耐药性及其悖论
由于CRBN在IMiD药物活性中的核心作用，CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物组分的破坏已成为该类药物最常报道的耐药机制。CRBN基因的基因组改变包括单核苷酸变异（SNV）和拷贝数丢失，而非基因组事件涉及影响其稳定性和表达的表观遗传和转录组异常。然而，这些CRBN异常仅占IMiD耐药患者的一小部分，表明大多数获得性IMiD耐药病例（>70～80%）无法用CRBN异常来解释。此外，一些研究还发现，部分IMiD耐药患者中CRBN表达反而增加，且未检测到任何失活变异，这表明在没有基因失活功能的情况下，IMiD耐药的MM细胞中CRBN通路的活性可能仍然保留。
与cereblon通路无关的免疫调节药物耐药性机制
01、内在机制
信号通路异常：IL-6/STAT3信号通路在获得性来那度胺耐药的MM细胞系中被发现上调，且与IKZF1/3的降解无关。Wnt/β-catenin信号通路的失调也在来那度胺耐药的MM细胞中观察到，通过基因表达分析发现多个Wnt/β-catenin中间体上调，导致β-catenin的细胞质稳定和MM驱动因子CyclinD1和c-Myc的上调。此外，BRAF/KRAS/NRAS基因的突变频率在MM患者中较高，且这些基因的突变会激活MEK/ERK信号通路，从而介导IMiD耐药。
表观遗传改变：获得性来那度胺和泊马度胺耐药的MM细胞显示出全基因组DNA甲基化水平升高、染色质可及性降低和基因表达减少，而CRBN通路的主要组分未受影响。此外，一些研究还发现特定基因的启动子区域出现表观遗传改变，如NCOR2基因的异常表达与MYC的上调有关，而MYC的上调又与IMiD耐药相关。
转录因子冗余：研究发现，在泊马度胺处理的MM细胞系中，尽管IKZF1/3显著下调，但大多数细胞仍保持较高的存活率。这是因为一些内在的IMiD耐药细胞系表达了高水平的AP-1因子BATF，BATF的异源二聚体化维持IRF4的表达，补偿了IMiD诱导的IKZF1/3丢失。
图2. 与cereblon通路无关的免疫调节药物耐药的内在机制
02、外在机制
MM细胞与骨髓组分（如分泌的生长因子/细胞因子、骨髓基质细胞和免疫细胞）的相互作用可以促进MM细胞的生长、存活和药物耐药性。例如，在未达到微小残留病（MRD）阴性的患者中，其肿瘤微环境（TME）表现出低CD14+单核细胞群体、T细胞耗竭频率增加、持续表达IFNγ的NK细胞以及T细胞受体（TCR）多样性降低等特征，这些特征与基因组缺陷[如高APOBEC突变活性、1p22（RPL5）缺失和IKZF3丢失]共同作用，可能促进了药物耐药性的发展。此外，CCL20的下调、乳酸水平升高以及细胞外囊泡（EV）分泌增加和细胞黏附能力增强等TME的异常也可能影响IMiD在MM中的疗效。
图3. 与cereblon通路无关的免疫调节药物耐药的外在机制
未来展望
尽管CRBN作为预测IMiD反应和耐药性的潜在生物标志物具有一定的合理性，但目前的研究结果尚无定论。未来需要开发标准化的检测方法，确定评估功能性CRBN水平的最佳方法，并探究CRBN表达的不同转录变体如何预测治疗失败。新一代cereblon靶向药物（CELMoD）如iberdomide和mezigdomide正在进行临床试验，以克服IMiD耐药性。然而，这些药物也未能完全解决IMiD耐药问题，因此需要进一步探索其耐药机制。
鉴于IMiD耐药机制涉及CRBN通路依赖和独立机制的复杂相互作用，未来克服耐药性的方法可能需要同时靶向多种机制的联合治疗策略。同时，随着单细胞分析技术和空间转录组学的快速发展，未来研究应采用这些先进技术来详细了解MM细胞与TME的相互作用，为个性化治疗提供依据。
小 结
IMiD作为治疗MM的重要药物，其耐药性问题一直是临床面临的重大挑战。本文综述了CRBN通路相关的IMiD耐药机制，并深入探讨了与CRBN通路无关的耐药机制，包括细胞内在因素和细胞外在因素。随着对IMiD 耐药机制的深入理解，未来有望开发出新的治疗策略，以克服耐药性，提高IMiD在MM治疗中的疗效，改善患者的预后。
原文献：
Teoh PJ, Koh MY, Mitsiades C, et al. Resistance to immunomodulatory drugs in multiple myeloma: the cereblon pathway and beyond. Haematologica. 2025 May 1;110(5):1074-1091. doi: 10.3324/haematol.2024.285636. Epub 2024 Nov 21. PMID: 39569422; PMCID: PMC12050938.