编者按：髓外病变（EMD）作为多发性骨髓瘤极具侵袭性的特殊表现，其临床管理长期面临生物学高度异质性、诊断评估困境、传统治疗耐药以及缺乏高级别循证医学证据等多重挑战。在2026海峡两岸血液病学术会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授，深度剖析EMD在靶点逃逸、微环境抑制及影像疗效判读等方面的核心难点，并系统梳理双特异性抗体、CAR-T细胞治疗及新型ADC药物在突破髓外病灶治疗瓶颈中的最新进展与策略演变，为改善这一高危亚型患者的生存预后提供权威、前沿的临床指导。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：髓外病变是多发性骨髓瘤预后不良的高危标志，但其定义、影像学筛查时机以及早期识别仍存在不少临床争议。能否请您结合当前的临床现状，谈谈目前我们在EMD的精准诊疗与管理上，主要面临着哪些核心挑战与困境？

蔡真教授：髓外病变（EMD）是多发性骨髓瘤（MM）中极具侵袭性的特殊表现，整体治疗难度极大。当前，针对EMD管理的核心挑战主要集中在生物学特征、诊断评估、治疗手段及临床研究四个层面。

首先，在生物学层面，EMD表现出高度的异质性。同一患者体内的髓外病灶与骨髓内肿瘤克隆往往不完全一致。髓外克隆更容易携带del(17p)、1q21扩增等高危细胞遗传学异常，且MAPK通路突变发生率更高。此外，髓外病灶常出现CD38、BCMA、GPRC5D等治疗靶点的下调或丢失，导致靶点介导的治疗逃逸。同时，髓外肿块内部易形成缺氧及高度免疫抑制的微环境，即便CAR-T或双特异性抗体等细胞免疫治疗能够浸润，也极易快速耗竭，难以发挥持续的杀伤效应。部分病灶还会形成纤维包膜，构成物理屏障，进一步限制了药物与免疫细胞的渗透。

其次，在诊断与疗效评估方面存在现实困境。目前EMD的定义仍存争议，骨旁髓外病变与血行播散的真性髓外病变预后差异显著，但临床极易混淆。PET-CT是重要的检出手段，但尚未完全普及，且部分深部病灶（如中枢神经系统）的发现常明显延迟。在疗效评估上，国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准主要针对骨髓与M蛋白，对软组织肿块需参照实体瘤标准。当骨髓达到微小残留病（MRD）阴性时，髓外肿瘤仍可能持续存在；单纯依赖血液学指标易低估疾病残留，导致疗效误判，不利于早期识别进展风险。

再有，现有治疗手段存在明显局限性，且缺乏统一的标准方案。传统的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单抗等药物或联合方案，对EMD的客观缓解率显著低于普通髓内骨髓瘤。尽管CAR-T和双特异性抗体等新型免疫治疗可为EMD患者带来较高的缓解率，但缓解持续时间明显更短。加之靶点丢失及病灶局部免疫抑制等因素，早期复发风险极高。此外，EMD的治疗还需兼顾放疗、手术等局部处理，但局部治疗与全身治疗的联合模式及介入时机尚未形成统一共识。特别是中枢神经系统等特殊部位的EMD，药物穿透屏障的难题仍未得到妥善解决。

最后，在临床试验层面，绝大多数研究将EMD患者排除在外，导致该领域缺乏高级别的循证医学证据。目前临床缺乏针对EMD的分层治疗推荐，多依赖回顾性数据与临床经验开展个体化治疗，整体诊疗水平的提升受到严重制约。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：相较于骨髓内病灶，髓外骨髓瘤常常对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等一线药物产生耐药，治疗难度大。请您谈谈目前初发以及复发难治髓外病变患者的整体治疗策略选择，双特异性抗体、CAR-T、ADC药物等新一代药物在髓外病灶当中表现如何？

蔡真教授：近年来，随着T细胞重定向免疫治疗的快速发展，髓外骨髓瘤的治疗格局迎来了重要突破。这一进展主要体现在双特异性抗体、CAR-T细胞治疗以及新型小分子药物/抗体药物偶联物（ADC）的应用上，同时临床治疗的整体策略理念也发生了显著转变。

首先，双特异性抗体（尤其是双靶点联合方案）为髓外病变患者提供了新的后线治疗手段。单靶点BCMA双抗对髓外病灶的疗效弱于无髓外病变患者；然而，采用BCMA与GPRC5D双抗联合的2期临床研究显示，专门针对髓外病变患者的总体缓解率（ORR）可达79%，超过半数患者获得了完全缓解（CR）以上的深度缓解，12个月无进展生存期（PFS）达61%。这为多线治疗失败的髓外病变患者提供了一种无需制备细胞的“现货型”治疗选择。但客观而言，与无髓外病变患者相比，髓外人群的缓解深度与持续时间仍存在差距，抗原逃逸及局部免疫抑制依然是亟待解决的难题。

其次，CAR-T细胞治疗仍是目前髓外病变实现深度缓解的核心手段。经典BCMA CAR-T在髓外患者中可获得较高的客观缓解率，但受限于抗原丢失等因素，其缓解持续时间普遍短于普通骨髓瘤患者，复发率较高。近年来，靶向BCMA和GPRC5D的双靶点CAR-T已成为重要的治疗方向。针对髓外队列的研究显示，该策略具有极高的肿块消退率，能够部分克服单靶点治疗的抗原逃逸问题，并对BCMA靶向治疗失败后的髓外复发展现出治疗价值。此外，国内真实世界数据也提示，在T细胞尚未严重耗竭的较早阶段使用CAR-T，更有利于髓外病灶的控制。对于中枢神经系统等特殊部位的髓外病变，细胞免疫治疗也积累了越来越多的经验，但整体持续获益仍较为有限。

最后，新型小分子药物及ADC药物不断涌现，进一步扩充了治疗选择。例如，塞利尼索（Selinexor）等新型药物联合传统三药或四药方案，在初诊伴髓外病变的人群中展现出良好的病灶清除效果，有望帮助部分患者桥接自体造血干细胞移植。同时，靶向GPRC5D的ADC药物也已进入早期临床研究阶段，未来有望为髓外病变患者提供更多元的治疗手段。

专家简介

蔡真 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

多发性骨髓瘤治疗中心主任

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员

浙江省医学会血液学分会候任主任委员

中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长

中国免疫学会血液免疫专委会常委

CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长